Cause genetiche di infertilità maschile. Avanzate

L'infertilità esisteva per migliaia di anni fa e si incontrerà in futuro. Sulle ragioni genetiche della sterilità, delle possibilità della loro diagnosi e del trattamento, un ricercatore leader del laboratorio della genetica delle violazioni della riproduzione del "Centro medico e della scienza genetica" di FGBNU, Doctor of Medical Sciences Vyacheslav Borisovich Blacks.

Vyacheslav Borisovich, quali sono le principali cause di violazione funzione riproduttiva?

- Ci sono molte ragioni e fattori di violazioni della funzione riproduttiva. Questi possono essere disturbi geneticamente determinati (varie mutazioni cromosomiche e geniche), fattori di media negativi, nonché la loro combinazione - patologia multifattoriale (multifattoriale). Molti casi di infertilità e non navigazione della gravidanza sono dovuti a una combinazione di vari fattori genetici e non mentali (media). Ma la maggioranza forme pesanti Violazioni sistema riproduttivo associato a fattori genetici.

Con lo sviluppo della civiltà e il deterioramento dell'ecologia, la salute umana riproduttiva sta peggiorando. Oltre alle ragioni genetiche della fertilità (la capacità di avere la propria prole), molti diversi fattori non mentali possono influenzare: infezioni transfer, tumori, lesioni, operazioni, irradiazioni, intossicazione, disturbi ormonali e autoimmuni, fumo, alcol, droghe, Stress e disturbi mentali, stile di vita improprio, danno professionale e altri.

Varie infezioni, principalmente trasmesse sessualmente, sono in grado di portare a una diminuzione della fertilità o dell'infertilità, delle malformazioni del feto e / o della gravidanza non oscurata. Complicazioni da infezione (ad esempio, orchite e orchiepidididimiti con ragazzi sono accoppiati), oltre a trattamento farmacologico con farmaci (antibiotici, chemioterapia) in un bambino, e persino nel feto durante il suo sviluppo intrauterino (quando si prendono medicinali da parte della madre durante la gravidanza ), può portare alla rottura della gametogenesi ed essere la causa dei problemi della riproduzione con cui affronterà, già diventando adulto.

Negli ultimi decenni, la qualità del fluido seminale negli uomini è cambiata significativamente, quindi gli standard della sua analisi sono stati rivisti più volte - spermogrammi. Se nel mezzo del secolo scorso, una concentrazione di 100-60-40 milioni di sperma in un millilitriletress è stata considerata la norma, alla fine del ventesimo secolo - 20 milioni, ora il limite inferiore della norma "discendeva" a 15 milioni in 1 millilitrilitri, con un volume di almeno 1,5 ml e totale Almeno 39 milioni sono stati soggetti anche agli indicatori di riferimento e alla morfologia degli spermatozoi. Ora costituiscono almeno il 32% di muoversi progressivamente e almeno il 4% di spermatozoi normali.

Ma, sia così come può, l'infertilità esisteva migliaia e milioni di anni fa, e si incontreranno in futuro. Ed è registrato non solo nel mondo delle persone, ma anche da diversi esseri viventi, inclusa l'infertilità o la gravidanza non in attesa, può essere associata a disturbi genetici che bloccano o diminuendo la capacità di fermento per la gravidanza.

Cos'è questa violazione?

C'è un gran numero violazioni genetiche Riproduzioni che possono influenzare il diverso livello di apparecchi ereditari - genoma (cromosomico, gene ed epigenetico). Possono influenzare negativamente varie fasi Sviluppo o funzione del sistema riproduttivo, le fasi del processo riproduttivo.

Alcuni disturbi genetici sono associati alle anomalie della formazione di sesso e vizi dello sviluppo di organi genitali. Ad esempio, quando la ragazza non ha un sistema intrauterino o non sviluppare alcun organico di sistema riproduttivo, può nascere con il sottosviluppo o anche con l'assenza di ovaie o tubi uterini e uterini. Il ragazzo può avere vizi associati alle anormalità degli organi genitali degli uomini, ad esempio, sottosviluppo di uno o entrambi i testicoli, appendici o condotti con conquisto di semi, criptorchism, ipospadia. In casi particolarmente gravi, ci sono la violazione della formazione del sesso, fino al fatto che alla nascita di un bambino, è persino impossibile determinare il suo pavimento. In generale, le malformazioni del sistema sessuale sono al terzo posto tra tutte le anomalie congenite - dopo le malformazioni del sistema cardiovascolare e nervoso del sistema nervoso.

Un altro gruppo di disturbi genetici non influisce sulla formazione di organi genitali, ma porta ad un ritardo nella pubertà e / o a un disturbo della gamenenesi (processo di formazione della geometria), regolazione ormonale del funzionamento dell'asse ipotalamico-pitutorio-gonodnaya. Questo è spesso osservato nella lesione del cervello, con una violazione della funzione delle ghiandole genitale (ipogonadismo) o di altri organi sistema endocrinoe può portare alla fine alle infertilità. Le mutazioni cromosomali e geniche possono influire sulla sola gametogenesi - completamente o parzialmente o parzialmente interrompere i prodotti di importi sufficienti e la qualità delle cellule genitali, la loro capacità di partecipare alla fecondazione e allo sviluppo di un normale embrione / feto.

I disturbi genetici sono spesso la causa o i fattori di gravidanza non oscura. In generale, la maggior parte delle perdite di gravidanza si verificano a causa delle nuove mutazioni cromosomiche che sono formate durante la divisione delle cellule sessuali immature. Il fatto è che le mutazioni cromosomiche "pesanti" (ad esempio, tetrapoidide, triploidy, monosomia e la maggior parte della trisomia su autosomi) sono incompatibili con la continuazione dello sviluppo dell'embrione e del feto, quindi in tali situazioni la maggior parte delle esclusioni non finiscono nel parto.

Quante coppie sposate si trovano di fronte a un tale problema?

In generale, il problema dell'infertilità sta affrontando il 15-18% delle coppie sposate e ogni settimo (circa il 15%) da gravidanze clinicamente fisse termina con insopportabile. La maggior parte delle gravidanze interrompe spontaneamente al massimo tempi precoci. Spesso accade così presto che la donna non sapeva nemmeno che aveva una gravidanza - questa è le cosiddette perdite precliniche (gravidanza non composta). Circa due terzi di tutte le gravidanze sono persi nel primo trimestre - sul periodo fino a 12 settimane. Per questo ci sono motivi biologici: il numero mutazioni cromosomiche In materiale abortigiacario è di circa il 50-60%, il più alto con l'Anambria. Nei primi giorni, questa percentuale è ancora più alta - raggiunge il 70% e il mosaicismo su un insieme cromosoma si è verificato nel 30-50% degli embrioni. Con questo, non molto connesso alta efficienza (circa il 30-40%) della gravidanza nei programmi ECO / ICSIBS di diagnostica genetica pre-impalatrice (PGD).

Chi è più spesso un corriere del gene "imperfetto" - un uomo o una donna? E come capire come i coniugi geneticamente "compatibili"?

- I fattori di infertilità "maschile" e "femmina" sono incontrati sulla stessa frequenza. Allo stesso tempo, un terzo delle coppie coniugale infruttuose hanno disturbi del sistema riproduttivo da entrambi i coniugi. Tutti, ovviamente, sono molto diversi. Alcuni disturbi genetici sono più comuni nelle donne, altre - più spesso o principalmente negli uomini. Ci sono anche coppie con violazioni gravi o gravi del sistema riproduttivo di uno dei partner, nonché una diminuzione della fertilità da entrambi i coniugi, mentre riducono la capacità di concepire e / o aumentato il rischio di gravidanza. Quando si cambiano i partner (quando si incontrano un partner con normale o alto potenziale riproduttivo) Può venire la gravidanza. Di conseguenza, tutto ciò dà origine alla finzione di impatto sulla "incompatibilità dei coniugi". Ma come tale incompatibilità genetica, non ci sono coppie sposate. In natura, ci sono barriere di incrocio interspecifico - diversi tipi hanno un insieme diverso di cromosomi. Ma tutte le persone appartengono allo stesso tipo - H.omo sapiens..

Come può quindi fare una coppia in modo che non sia spento e, soprattutto, può avere una prole sana?

È impossibile dire in anticipo per dire di sicuro, sarà o non sarà per questa coppia sposata. Ciò richiede un esame completo. Sì, e quindi garantire il successo del verificarsi della gravidanza. Ciò è dovuto al fatto che la capacità della fertilità (di avere prole vitale) è un segno fenotipico molto complesso.

Si presume che il sistema riproduttivo di una persona, la sua capacità di avere figli colpisca almeno ogni 10 ° gene - solo circa 2-3 mille geni. Oltre alle mutazioni nel genoma umano, c'è una grande quantità (milioni) delle varianti del DNA (polimorfismi), la cui combinazione è la base della predisposizione genetica a una o un'altra malattia. La combinazione di varie opzioni genetiche che interessa la capacità di avere prole è semplicemente enorme. Molte cause genetiche di infertilità non hanno manifestazioni cliniche dal sistema riproduttivo. Molte violazioni geneticamente determinate del sistema riproduttivo clinicamente sembrano uguali quando di varie ragioniah, anche a varie mutazioni cromosomali e geniche, molti cosiddetti disturbi della disinsolisca non hanno una specifica immagine clinica, che si presume che sia un effetto genetico specifico. Tutto ciò complica notevolmente la ricerca di disturbi genetici e la diagnosi di malattie ereditarie. Sfortunatamente, c'è un enorme abisso tra la conoscenza della genetica umana e il loro uso pratico in medicina. Inoltre, in Russia una significativa carenza di medici genetici, citogenetici e altri specialisti qualificati in genetica medica.

Tuttavia, con molte malattie ereditarie e riproduzioni compromesse, tra cui relative a fattori genetici, c'è un'opportunità per avere figli sani. Ma, naturalmente, è necessario pianificare così la pianificazione e la prevenzione per minimizzare i rischi delle malattie ereditarie e i difetti dello sviluppo della prole.

Idealmente, qualsiasi coppia sposata prima della pianificazione della gravidanza dovrebbe essere una visibilità completa, incluso un esame medico e genetico e la consulenza. Genetista studierà storia, pedigree e, se c'è bisogno di test specifici per identificare malattie / violazioni genetiche o le loro carrozze. Viene eseguito un esame clinico, la ricerca citogenetica, l'analisi del cromosoma. Se necessario, sono completati da uno studio genetico o molecolare-citogenetico molecolare più dettagliato, cioè lo studio del genoma ad alcune particolari mutazioni geniche o cromosomi di ristrutturazione di microstrutture. In questo caso, la diagnostica genetica è una ricerca che conferma, ma non può eliminare completamente la presenza di un fattore genetico. Può essere rivolto a trovare mutazioni, e se lo trovò, allora è una grande fortuna. Ma se le mutazioni non hanno trovato, questo non significa che non lo siano.

Se la diagnosi delle violazioni genetiche è così complicata, allora cosa parlare del trattamento?

- I cambiamenti genetici stessi, in effetti, non possono essere corretti. Almeno oggi, la terapia genica è progettata solo per non grande numero malattie ereditarieE queste malattie non sono principalmente associate al sistema riproduttivo. Ma questo non significa che colpisca la riproduzione malattie genetiche Non trattare. Il fatto è che il trattamento può essere diverso. Se parliamo di eliminare le cause della malattia, finora è davvero impossibile. Ma c'è un altro livello di trattamento - la lotta con i meccanismi di sviluppo della malattia. Ad esempio, in malattie associate alla violazione di prodotti di ormoni gonadotropici o sessuali, il trattamento sostitutivo o stimolante della terapia dell'ormone è efficace. Ma con un difetto del recettore all'ormone (ad esempio, maschio - androgenam) il trattamento potrebbe essere inefficiente.

Molti problemi di bambini possono essere risolti con successo con l'aiuto di tecnologie riproduttive ausiliarie (HRD), tra le quali i metodi della fertilizzazione eco-extracorporeo occupano un posto speciale. Eco dà la possibilità di avere la propria prole con molte coppie sposate con forme gravi di infertilità e i soliti insopportabili, compresi quelli causati da ragioni genetiche.

Utilizzando i metodi della riproduzione ausiliaria, è diventato possibile superare l'infertilità, anche con tali gravi disturbi della fertilità negli uomini, come azoospermia, oligozoospermia e astensione / teratozoocompermia di grave, con ostruzione o assenza di tubi uterini, gravi disturbi della maturazione delle uova nelle donne. In assenza o difettività dei propri pesi (cellule genitali mature), è possibile concepire e dare alla luce un bambino quando si utilizza cellule sessuali donatori, e se è impossibile da eseguire - ricorrere nel programma di maternità surrogato.

Ulteriori metodi di selezione delle cellule genitale consentono di utilizzare le cellule genitali degli uomini di qualità superiore per la fecondazione. E la pre-imposizione della diagnosi genetica (PGD) di embrioni, che mira a identificare le mutazioni cromosomiche e geniche, aiuta a nascita alla progenie geneticamente sana, non avendo quelle mutazioni che hanno portato i loro genitori.

Le tecnologie riproduttive ausiliarie possono aiutare le coppie con un aumento del rischio di insopportabile, o della nascita di un bambino con karyotipo sbilanciato e difetti pesanti. In tali casi, la procedura ECO con la pre-imposizione della diagnostica genetica viene eseguita in cui gli embrioni con un normale set di cromosomi che non hanno mutazioni sono selezionati. Appaiono nuovi metodi di riproduzione ausiliaria. Ad esempio, per le donne con pessima qualità OoCytes (cellule genitali femminili durante la loro crescita dell'ovaio) utilizza la tecnologia di ricostruzione dell'OoCyte, che utilizza cellule donatori da cui i kernel vengono rimossi. I nuclei dei destinatari sono inseriti in queste cellule, dopo di che sono fecondati da spermatozoi spermatozoi.

Ci sono "meno" alle tecnologie riproduttive ausiliarie?

- Sì, può influenzare negativamente l'immagine demografica in futuro. Tra le coppie che hanno problemi con la gravidanza e andare a ECO, la frequenza dei cambiamenti genetici è sollevata, particolarmente legata alla violazione del sistema riproduttivo. Compreso, tale che non viene diagnosticato e può essere trasmesso alle generazioni future. E questo significa che le generazioni future porteranno sempre più il carico di mutazioni geniche e polimorfismi associati a infertilità e gravidanza non oscurata. Per ridurre la probabilità, un esame medico e genetico diffuso e la consulenza di coppie coniugale con problemi di partenza, anche prima di condurre ECO, nonché lo sviluppo e l'uso diffuso della diagnostica prenatale (preplaylation e prenatale).

Cosa può essere di più un evento piacevoleCos'è un matrimonio felice? Logicamente, la maggior parte viene a rispondere. È solo meglio diventare genitori felici. Molto spesso, ogni coppia sposata è prima o poi pensando a un passo così importante come la nascita di un bambino. Tuttavia, a grande sfortunatamente, non tutti risultano essere concepiti dal primo tentativo, e nel 15% delle coppie, tali sforzi sono destinati al fallimento. Cosa potrebbe causare una tale situazione?

Di fronte a un problema simile, non prendere dal panico. Se il desiderio di avviare un bambino non è stato implementato entro 2-7 mesi - non è spaventoso. Bisogno di calmarsi e non andare in bicicletta su di esso. Le ragioni per non il verificarsi della gravidanza molti: dal semplice fattore psicologico Prima di sviluppare seri problemi.

Questi problemi includono:

infertilità degli uomini;

infertilità delle donne;

incompatibilità immunologica (allergia in una donna sui componenti dello sperma degli uomini) - Allo stesso tempo, nessuno dei coniugi soffre di patologie in grado di provocare infertilità, ma i bambini generali non possono apparire in una tale coppia;

aspetti psicologici.

Tuttavia, se una donna completamente sana ha un contatto sessuale regolare senza l'uso di mezzi contraccettivi durante l'anno, la gravidanza non si verifica, allora è il momento di pensare a ciò che il caso può essere in un uomo. Circa una situazione del genere vale la pena parlare di più - cos'è? Come diagnosticare? Come trattare?

Infertilità maschile - Nonostante i contatti del sesso regolare - questa è l'incapacità degli spermatozoi uomini per concimare l'uovo femminile. Idealmente, in uno spermogramma di un uomo sano in 1 ml di spermatozoi dovrebbe essere contenuto di circa 20 milioni di spermatozoi, che si stanno rapidamente andando avanti e sono in grado di fertilizzare. Anche circa il 50% degli spermatozoi deve avere la struttura giusta.

Le ragioni

Ragioni che possono provocare infertilità negli uomini potrebbero essere:

complicazione dopo la fumante;

infiammazione degli organi del settore urinario;

diabete mellito (violazioni dell'eiaculazione);

piccola quantità e attività lenta di spermatozoi in sperma (anche non esclusa e la completa assenza di "detenuto");

infertilità psicologica (quando un uomo a livello subconscio è soggetto alla paura davanti alla responsabilità futura, che sorgerà con la nascita di un bambino o con altre preoccupazioni e argomenti ossessivi);

l'infertilità immunologica (la formazione di anticorpi che interferisce con spermatozoi normalmente eseguono funzioni su di loro).

Bene, la ragione più semplice e più comune che viene alla mente è la presenza di cattive abitudini. Fumare, abuso di alcol anche dipendente dal corpo dell'uomo nel suo insieme e sulla funzione riproduttiva in particolare.

Diagnostica

L'infertilità maschile è divisa in:

primaria - in cui un uomo non poteva fertilizzare qualsiasi rappresentante del sesso opposto;

secondario - quando, almeno una donna è rimasta incinta da un particolare uomo.

Per identificare questa patologia in un uomo e determinare la causa di questa condizione sarà aiutato da un urologo-andrologo e da un endocrinologo-andrologo. L'inizio della ricerca è passare l'analisi dello sperma. Un'analisi simile è chiamata spermogramma. Determina l'attività e la redditività degli spermatozoi, inoltre, viene effettuata una valutazione di altri cambiamenti patologici.

Anche i medici possono consigliare ad altri studi di determinare motivo preciso o patologia:

Ultrasuoni prostati;

analisi dell'ormone;

diagnosi dell'infertilità immunitaria - Mar-test;

semina batteriologica sull'identificazione delle patologie infettive della sfera urogenitale.

A seconda dei risultati delle analisi, lo specialista prescriverà il trattamento. La terapia è divisa in tre metodi che verranno smontati di seguito.

Metodi di trattamento

Terapia conservatrice

È da usare preparati medicinali In presenza di infezioni genitali varie origine. Inoltre, anche un tipo simile di trattamento è prescritto anche in presenza di infertilità sullo sfondo del fallimento ormonale.

Chirurgia

Assegna in presenza di anomalie canale di Ureyeing, in presenza di inguinale Gryzh. e altre deviazioni anatomiche che non possono essere corrette senza un intervento chirurgico.

Terapia alternativa

Questo metodo è ricorso alla presenza di gravi disturbi della funzione riproduttiva in un pavimento forte. Si trova nell'introduzione artificiale di spermatozoi nel percorso genitale della donna per raggiungere la fecondazione.

Il trattamento dell'infertilità dovrebbe essere complesso e adeguato. Inoltre, ha presentato sessi forti (non solo nella diagnosi, ma anche quando si pianifica la gravidanza) dovrebbe rivedere il proprio ritmo della vita e risolverlo se necessario. Vale la pena abbandonare cattive abitudini, iniziare bene mangiare e non dimenticare una vacanza a pieno regime. La soluzione di problemi di intimità negli uomini può essere raggiunta utilizzando i fitopeparazioni per il trattamento e la prevenzione delle patologie del sistema sessuale degli uomini. Abbastanza spesso dopo la normalizzazione del tuo potere e ricreazione e riposo semplici regole La funzione riproduttiva è normalizzata senza ulteriori interventi.

La maggior parte delle mutazioni famose conduce all'assenza o al ritardo della pubertà e, di conseguenza, alla sterilità. Tuttavia, le persone che hanno uno sviluppo sessuale sono normalmente rivolte al medico di infertilità. Il sondaggio sulla maggior parte delle mutazioni che portano a infertilità, il significato pratico ora non ha. Tuttavia, alcuni casi meritano una menzione speciale perché si trovano spesso nella pratica quotidiana.

Applaus del seme bilaterale

L'Aplasia bilaterale dei condotti con vincoli semi è disponibile nell'1-2% uomini infruttuosi. Secondo la maggior parte dei dati, nel 75% dei casi, le mutazioni vengono rilevate dal gene CF, portando alla fibrosi. Il rischio principale in tali casi è la possibilità della nascita di un bambino con fibrosi cistica. È necessario esaminare la presenza di mutazioni di entrambi i partner, dopo di che è necessario condurre la consulenza appropriata. Se entrambi i partner sono portatori della fibrosi, il suo rischio in un bambino raggiunge il 25% (a seconda della natura della mutazione). Anche se l'uomo ha trovato una sola mutazione, portando alla fibrosi, e una donna non è un corriere, è meglio essere trattenuta e inviare una coppia per la consultazione alla genetica. Circa il 20% dei casi, un'APLASIA bilaterale dei condotti dei seminatori è accompagnata dal deposito dello sviluppo renale, e in uno studio, tali pazienti non hanno identificato mutazioni che portano alla fibrosi (sebbene il numero di mutazioni analizzate fosse piccolo) .

Va sottolineato che lo scopo dell'esame di massa è identificare la fibrosi e non l'Aplasia. La combinazione di mutazioni che portano ad Aplasia dei condotti di trattamento dei semi è diversa e complessa, il che rende difficile la consulenza con la malattia. Nei primi studi dedicati alla genetica dell'Aplasia bilaterale dei condotti a mano, non c'era un singolo partecipante, omozigote dalla mutazione AF508, la più frequente da mutazioni nel gene del CF, che, nella forma classica di fibrosi, si verifica nel 60-70% dei casi. Circa il 20% dei pazienti è contemporaneamente due mutazioni nel gene CF sono caratteristiche della fibrosi cistica - in molti casi è una murotazione (una combinazione di due alleli che causano forma leggera Mukobovidoza, o un allele, causando una forma leggera della malattia e uno è pesante). Inoltre, il polimorfismo è stato trovato nell'introna 8, in cui il numero di tomine in diversille aleli è 5, 7 o 9. Se c'è un allele 5t, l'exon 9t è passato durante la trascrizione e l'mRNA, e in futuro, La proteina è abbreviata. Il genotipo più comune con un'Aplasia bilaterale di condotti di trattamento dei semi (circa il 30% dei casi) è una combinazione di un allele che porta una mutazione che causa la fibrosi e l'allele 5t.

La mutazione R117H è inclusa nell'esame di massa, poiché la sua combinazione con altre mutazioni più pesanti nel gene CF può causare la fibrosi. Quando viene rilevata la mutazione R117H, viene eseguito un test derivato per la presenza di polimorfism 5t / 7t / 9T. Quando viene rilevato Allele 5T, è necessario installare se si trova sullo stesso cromosoma con R117H (I.E. nella posizione cis) o un altro (nella posizione trans). Allel 5t nella "posizione C relativa a R117N cause fibroso e se la donna è anche un corriere di uno degli alleli che causa la malattia, il rischio di fibrosi in un bambino è del 25%. La complessità della genetica della fibrosi diventa ovvia, se guardi la diversità dei fenotipi negli homozygoti da allele 5t. La presenza di Allele 5T riduce la stabilità dell'mRNA, ed è noto che nei pazienti che hanno il livello di mRNA invariato è pari all'1-3% della norma, la fibrosi si sviluppa in forma classica. Nel livello di mRNN invariato, che costituisce oltre l'8-12% della norma, la malattia non appare, e a livelli intermedi sono possibili diverse opzioni, dalla completa assenza della manifestazione della malattia a un'aplasia bilaterale di i condotti a sette vie e la forma leggera di fibrosi. Si dovrebbe anche notare che l'Aplasia dei condotti di trattamento dei semi nei casi di luce è anche un lato. Tra la popolazione nel suo complesso, Allel 5T si verifica con una frequenza di circa il 5%, con un'Aplasia unilaterale di condotti da manovra - con una frequenza del 25% e con un'Aplasia bilaterale - con una frequenza del 40%.

L'American College of Medical Genetics e l'American College of Obstetricians e Ginecologi raccomandano di identificare solo 25 mutazioni, la cui prevalenza tra la popolazione degli Stati Uniti è almeno dello 0,1%, e l'analisi del polimorfismo 5t / 7t / 9t viene eseguita solo come un test derivato. Tuttavia, nella pratica, molti laboratori possono ridurre i costi, compresa questa analisi al programma base, che, come mostrato sopra, può portare a difficoltà colossale nell'interpretazione dei risultati. Va ricordato che lo scopo dell'esame di massa è identificare la fibrosi.

Geni che regolano la spermatogenesi

I geni presumibilmente responsabili della spermatogenesi sono mappati sugli Y-XPOOSMOS nell'area AZF situati nel Locus YQ11 (SR Gene si trova sulla breve spalla Y-cromosoma). Nella direzione del centromero alla spalla distale, si trovano sequenzialmente sequenzialmente sequenzialmente, AZFA, AZFB e AZFC. La sezione AZFA contiene geni USP9Y e DBY, sulla sezione AZFB, il complesso Gene RBMY e nell'area / 4Z / C - il gene DAZ.

Una parte dei geni coinvolti nella regolamentazione della spermatogenesi è presentata nel genoma diverse copie. Apparentemente, nel genoma ci sono 4-6 copie del gene DAZ e 20-50 geni o pseudogeni della famiglia RBMY. DBY e USP9Y sono presentati in un singolo genoma di copia. A causa del gran numero di sequenze e differenze ripetute nella progettazione della ricerca, l'analisi delle aree di cromosomi Y che controlla la spermatogenesi è coniugata con notevoli difficoltà. Ad esempio, il rilevamento di cancellazioni nel campo dell'AZF è stato effettuato principalmente analizzando i siti di etichettatura del DNA, brevi sequenze di DNA con la localizzazione cromosomica nota. Più sono analizzati, maggiore è la probabilità di rilevare le delezioni. In generale, una cancellazione nel campo dell'AZF si trova in uomini infruttuosi, ma ci sono casi della loro scoperta e in salute.

Prova del fatto che la regione AZF contiene geni che regola la spermatogenesi, servita come una cancellazione intragenica nel gene USP9Y, che è anche chiamato Dffry (dal momento che il genoma del FAF appropriato in Drosophila è omologo). Un uomo infruttuoso è stato scoperto per eliminare quattro paia di terreni, che non era dal suo fratello sano. Queste osservazioni sono associate ai dati di analisi in vitro hanno permesso di assumere che la mutazione nel gene USP9Y interrompe la spermatogenesi. Con una re-analizzazione dei dati precedentemente pubblicati, i ricercatori hanno rivelato un'altra singola cancellazione nel gene USP9Y, spermatogenesi inquietante.

Una panoramica dei dati del sondaggio di quasi 5.000 uomini infruttuosi sulle mutazioni nel cromosoma y hanno mostrato che in circa l'8,2% dei casi (rispetto allo 0,4% in sano) ci sono cancellazioni in una o più sezioni della regione AZF. In alcuni studi, gli indicatori variavano dal 1 ° al 35%. Secondo il riferimento, il più delle volte ci sono cancellazioni nel sito AZFC (60%), quindi in AZFB (16%) e AZFA (5%). I casi rimanenti sono una combinazione di cancellazioni in diversi siti (più spesso comprese le delezioni in AZFC). La maggior parte delle mutazioni sono state trovate negli uomini con Azoospermia (84%) o oligozoospermia grave (14%), definita come contenuto di spermatozoo inferiore a 5 milioni / ml. L'interpretazione dei dati sulla delegazione nel campo dell'AZF è estremamente complessa, poiché:

1. si trovano in uomini infruttuosi e sani;
2. la presenza di DAZ e RBMY cluster contenenti diverse copie di geni rende difficile;
3. in diversi studi, sono stati studiati vari parametri dello sperma;
4. il set di carte continentali Y-cromosomi a causa della presenza di sequenze ripetute non è stata completa;
5. non erano abbastanza dati sugli uomini sani.

In uno studio in doppio cieco, 138 uomini di coppie che hanno applicato a un medico per Eco, 100 uomini sani e 107 giovani servicemen danesi sono stati identificati livelli di ormoni sessuali, i parametri spermatozoi e un'analisi della regione AZF è stata effettuata. 21 Il sito di etichettatura del DNA è stato utilizzato per studiare la regione AZF; Con i normali parametri dello sperma e in tutti i casi in cui il numero di spermatozooidi ha superato 1 milione / ml, le delezioni sono state trovate. Nel 17% dei casi di azoospermia idiopatica o criptozoospermia e nel 7% dei casi, con altri tipi di azoospermia e criptozoospermia, le eliminazione sono state identificate nel sito AZFC. È interessante notare che né uno dei partecipanti alla ricerca non è stato cancellato nei siti AZFA e AZFB. Fa ritenere che i geni situati nel sito AZFC siano più importanti per la spermatogenesi. Più tardi è stato condotto uno studio più ampio, che ha dato risultati simili.

Quando si rilevano delezioni nel cromosoma Y, dovrebbe essere discusso con entrambi i futuri genitori. Il rischio principale per la progenie è che i figli possono ereditare questa erezione dal Padre e saranno infruttuosi - tali casi sono descritti. Sull'efficacia dell'eco e della frequenza della gravidanza, queste eliminazioni sembrano non influenzare.

Licking X-Chromosome Sindrome nelle donne con insufficienza ovarica prematura

Nei casi sporadici di carenza prematura di ovaie, circa il 2-3% delle donne rileva la presenza di premicata nel gene FMR1, che è responsabile per il verificarsi della sindrome cromosoma cromosoma; Nelle donne con insufficienza ovarica prematura ereditaria, la frequenza di questa promozione raggiunge il 12-15%. La trama fragile nel locus XQ28 può essere rivelata durante la karyotyping delle cellule coltivate nelle condizioni di carenza di acido folico, ma di solito viene eseguita l'analisi del DNA. La sindrome è rotta X-cromosoma Si riferisce alle malattie causate da un aumento del numero di ripetizioni del trinucleotide: normalmente, il gene FMR1 contiene meno di 50 ripetizioni della sequenza CHG, il loro numero è 50-200 e in uomini con un breve -Cromosome sindrome (più di 200 mutazione completa). La sindrome del fragile X-cromosoma è caratterizzata da un tipo di ereditarietà dominante della frizione X con penetranza incompleta.

È importante identificare i portatori di promozione, poiché possono avere altri membri della famiglia: possono avere la nascita dei figli con una fragile sindrome del cromosoma X, che si manifesta per ritardo mentale, caratteristiche caratteristiche del viso e del macroorfismo.

Ipogonadismo secondario e sindrome del calamaro negli uomini

Per gli uomini con sindrome del calamaro, l'anosmia e l'ipogonadismo secondario sono caratterizzati; Sono anche possibili difetti della linea centrale, anche possibile, anestesia renale unilaterale e disturbi neurologici - Syncranes, Disturbi Glazic e Cerebellar. La sindrome di Salchean è caratterizzata da un tipo di eredità recessivo X-fortunata e causata da mutazioni nel gene Kali; Si presume che la sindrome del calamaro causato il 10-15% dei casi della carenza isolata degli ormoni gonadotropici negli uomini con un alimenti. La forma oleosomalica della sindrome del calamaro, che causa le mutazioni nel gene FGFR1. Con una carenza isolata di ormoni gonadotropici senza anosmia, si trovano le mutazioni nel gene GNRHR (gene del recettore Gonadoliberin). Tuttavia, rappresentano solo il 5-10% di tutti i casi.

Violazione della funzione riproduttivaetopheat con una coppia sposata al concepimento con rapporti sessuali regolari senza protezione per 1 anno. Nel 75-80% dei casi, la gravidanza si verifica durante i primi 3 mesi di vita sessuale regolare di giovani sposi, cioè quando l'età di suo marito è fino a 30 anni, e mogli fino a 25 anni. In un gruppo di età avanzato (30-35 anni), questo termine aumenta a 1 anno e dopo 35 anni - più di 1 anno. Circa il 35-40% del vapore infruttuoso lo causa un uomo, il 15-20% c'è un fattore misto di violazione della funzione riproduttiva.

Cause di violazione delle funzioni riproduttive negli uomini

Parenchimato (Secretory) Violazione della funzione riproduttiva: spermatogenesi (prodotti spermatozoi in tubi seminali condannati), che si manifesta sotto forma di Aspermia (mancanza di cellule di cerimonia e cellule spermatozoi), azoospermia (mancanza di spermatogenesi eiaculata durante la rilevazione di cellule spermatiche), oligozoospermia , Mobilità di riduzione, interruzione della struttura dello spermatozoo.

Violazioni funzione di uova:

cryptorchism, monocismismo e ipoplasia d'uovo;

orchita (eziologia virale);

contorto i testicoli;

ipogonadismo congenito primario e secondario;

aumento della temperatura - violazione della termoregolazione nello scroto (varicocele, idrocele, indumenti stretti);

sindrome "solo-cellulare-zolfo";

diabete;

stress fisico eccessivo, sollecitazioni psicologiche, gravi malattie croniche, vibrazioni, surriscaldamento del corpo (lavoro in negozi caldi, sauna, abuso di febbre), ipossia, ipodynamia;

sostanze tossiche endogene ed esogenee (nicotina, alcool, droghe, chemioterapia, virtualità);

radioterapia;

Mutazione di un gene muscovisosi (assenza congenita di condotti con mancina: ostruttiva azoospermia è determinata da una reazione a catena polimerasi; microdelizzazione cromosoma y (violazione della spermatogenesi di vari gradi della gravità dei disturbi del karyotype - abberati cromosomali strutturali - sindrome di Kleinfelter, Sindrome di Hyy, traslocazioni cromosomiche, aneuplodi autosomici) - Metodo di ibridazione fluorescente (pesce) utilizzando sonde di ritardo a cromosomi diversi.

Cause di violazione della funzione riproduttiva nelle donne

Processi infiammatori e loro conseguenze ( processo di sicurezza nel piccolo bacino e nell'ostruzione dei tubi uterini - il "fattore del tubo-peritoneale);

endometriosi;

violazioni ormonali;

tumori dell'utero (misa).

tumori ovarici (cisterne).

Meno spesso incontrano disturbi ormonali e genetici. Va notato che a causa dei risultati della genetica è diventato possibile diagnosticare una serie di motivi per la violazione della funzione riproduttiva maschile sconosciuta. In particolare, questa è la definizione di AZF - fattore - Lokus nella lunga spalla Y cromosoma responsabile della spermatogenesi. Quando cade nello spermogramma, i disturbi grossolani vengono rilevati fino ad Azoospermia.
In alcuni casi, anche con l'esame più dettagliato, non è possibile stabilire la causa dell'infertilità.

In questo caso, possiamo parlare di diminuzione idiopatica della fertilità. Declino idiopatico in fertilità in azioni inferiore maschile In media, ci vogliono il 25-30% (secondo varie fonti dal 1 al 40%). Ovviamente, una discrepanza così grande nella valutazione dell'eziologia è causata dalla mancanza di uniformità nel sondaggio e dalla differenza nell'interpretazione dei dati clinici e anamnestici ottenuti, che è anche una conferma di complessità e studio insufficiente del problema del maschio infertilità.

Trattamento dell'infertilità

Oggi medicina riproduttiva Ha una solida conoscenza dei bagagli sul trattamento dell'infertilità di tutti i tipi e delle forme. La procedura principale per oltre tre decenni è la concimazione extracorporeo (ECO). La procedura ECO è ben elaborata dai dottori del mondo intero. Si compone di diverse fasi: la stimolazione dell'ovulazione in una donna, il controllo della maturazione dei follicoli, il successivo recinto di uovo e sperma, fertilizzazione in condizioni di laboratorio, monitorando la crescita degli embrioni, trasferire gli embrioni di altissima qualità nell'utero nel importo di non più di 3.

Le fasi del trattamento sono standard, ma le caratteristiche del corpo e la testimonianza di ECO richiedono un approccio individuale, sia nella nomina di medicinali speciali che per stabilire i tempi di ogni fase del trattamento.

I nuovi metodi offrono quasi tutte le cliniche della medicina riproduttiva, la loro efficacia nel trattamento è dimostrata da TENS e centinaia di migliaia di bambini che apparsi alla luce dei bambini. Tuttavia, l'efficienza dell'utilizzo di un solo eco non è superiore al 40%. Pertanto, il compito principale dei riproduttorilogi di tutto il mondo è quello di aumentare il numero di cicli di successo della fertilizzazione artificiale. Quindi, B. ultimamenteNelle cliniche della medicina riproduttiva, viene praticato un sottoinsieme di embrioni di cinque giorni (blastocisti) invece di più "giovani", tre giorni. La blastocisti è ottimale per il trasferimento, poiché questo periodo è più facile determinare la prospettiva di un tale embrione a sviluppare ulteriormente nel corpo della madre.

Gli altri metodi delle tecnologie riproduttive ausiliarie sono aiutati a migliorare le statistiche della fertilizzazione di successo, che possono essere diverse in diverse cliniche di medicina riproduttiva.

Il metodo comune per il trattamento dell'infertilità è IXi (ICSI), il che significa l'amministrazione immediata dello sperma nell'uovo. Di solito, IXi è mostrato nell'interferenza maschile di un tipo secreto e abbastanza spesso combinato con ECO. Tuttavia, ICSI, che suggerisce un aumento del 200-400 consente di stimare lo stato degli spermatozoi solo superficialmente, con patologie di sperma particolarmente grave, questo non è sufficiente. Pertanto, nel 1999, gli scienziati hanno proposto un metodo IMSI (IMSI) più innovativo. Implica un aumento di 6600 volte e consente di stimare le più piccole deviazioni nella struttura delle cellule genitale degli uomini.

Per valutare i rischi di anomalie genetiche, l'embrione utilizza tali metodi come pre-imporre la diagnostica genetica (PGD) e l'ibridazione genomica comparativa (CGH). Entrambi i metodi coinvolgono lo studio dell'Embrione per i cambiamenti patologici nel genoma dell'embrione, anche prima di trasferirlo all'utero di una donna. Questi metodi non solo aumentano l'efficienza della fertilizzazione extracorporeo e sono mostrati nelle violazioni genetiche nel genotipo della coppia, ma riducono anche il rischio di auto-cariche e la nascita dei bambini con deviazioni genetiche.

Dati comuni

Il processo di riproduzione o la riproduzione di una persona viene effettuata da un sistema multi cententato di organi riproduttivi, che forniscono la capacità dei pesi di fertilizzazione, concezione, preimpianto e impianto di zigoti, sviluppo intrauterino dell'embrione, embrione e feto, la gravidanza Funzione di una donna, così come la preparazione del corpo neonato per soddisfare nuove condizioni nell'ambiente esterno dell'ambiente.

L'ontogenesi degli organi riproduttivi è parte integrante del programma generale di sviluppo del corpo, finalizzato a garantire condizioni ottimali per la riproduzione della prole, a partire dalla formazione del Gonad e loro prodotti da loro, la loro fecondazione e la fine con la nascita di a Bambino sano

Attualmente è identificata una rete generica generale, responsabile per l'ontogenesi e la formazione dei corpi del sistema riproduttivo. Comprende: 1200 geni coinvolti nello sviluppo dell'utero, 1200 geni prostati, 1200 geni testicolari, 500 geni ovari e 39 geni che controllano la differenziazione delle cellule embrionali. Tra questi vengono generati geni che determinano la direzione di differenziazione di cellule bipotenziali o da maschio, o sul tipo femminile.

Tutti i collegamenti dei processi riproduttivi sono estremamente sensibili all'impatto negativo dei fattori ambientali che portano a violazioni della funzione riproduttiva, dell'infertilità maschile e femminile, l'emergere di malattie genetiche e non mentali.

Ontogenesi del sistema riproduttivo

All'otogenesi precoce

L'ontogenesi degli organi riproduttivi inizia con l'aspetto delle celle del sesso primario o dei gorociti che sono già rilevati

fasi di un embrione di due settimane. L'Ungheria è migrata dalla regione dell'Ectoderma intestinale attraverso il Yolochemteh della borsa del tuorlo nella regione delle avventure del Gonad o dei rulli del sesso, dove sono divisi dalla mitosi, formando una piscina di future celle germinali (fino a 32 embriogenesi). La cronologia e la dinamica di un'ulteriore differenziazione dei Gocidi dipendono dal pavimento dell'organismo in via di sviluppo, mentre l'ontogenesi della GonaD è coniugata con l'ontogenesi degli organi del sistema urinario e delle ghiandole surrenali che formano congiuntamente il pavimento.

All'inizio dell'antogenesi in un embrione di tre settimane nel campo del nastro pesante nefrogeno (mesoderma intermedio derivato), i canali renali primari sono formati (offerte) o pererestros.Per 3-4 settimane lo sviluppo del tubo di Kaudalnaya Verefros (regione nefrotoma) è formato scopi renali primari o mesonephros.Entro la fine di 4 settimane sul lato ventrale dei mesonefros, i primitivi delle gonadi, sviluppando dal mesotelium e costituendo l'educazione cellulare indifferente (bipotenziale), ei tubuli pronnectici (condotti) sono collegati ai tubuli mesonefrosite, che sono chiamati condotti di lupo.A turno, paramzenefral o mullerovy Doca.forme da sezioni di mesoderm intermedio, che sono isolati sotto l'influenza del lupo del duco.

Alla fine distale di ciascuno dei due condotti del lupo nella zona del loro ingresso nel clock, si formano gli aumenti crescenti sotto forma di riser di uretera. A 6-8 settimane, germinano nel mesoderm intermedio e formano i tubuli metanephros.- Questo è un rene secondario o finale (definitivo) formato da cellule derivate parti posteriori Canali lupo e tessuto nefrogeno del retro dei mesonefros.

Ora considera l'ontogenesi del pavimento biologico umano.

Formando un pavimento maschile

La formazione del maschio inizia a 5-6 settimane dello sviluppo dell'embrione con trasformazioni dei condotti del lupo ed è completato entro il 5 ° mese di sviluppo del feto.

A 6-8 settimane dall'embrione dai derivati \u200b\u200bdelle parti posteriori dei canali del lupo e il tessuto nefrogenico del retro del mesonefros, il mesenchym formando lettiere sessuale (cordone), che è diviso, che si collega con i tubi del Primario rene, che scorre nel suo condotto e dà

l'inizio dei tubi di seme dei semi. Dai condotti del lupo sono formati percorsi di uscita. La parte centrale dei condotti del lupo è allungata e convertita nei condotti della consegna, e le bolle seminale sono formate dal basso. La parte superiore del condotto renale primario diventa un'appendice del seme (Epididium) e la parte inferiore del condotto si trasforma in un canale dotato. Dopodiché, le condutture sono ridotte (atrofia), e solo le estremità superiori (Morgana Gedatide) e le estremità inferiori sono lasciate da loro (Magnaya Gydatid). Quest'ultimo è nello spessore della ghiandola prostata (prostata) nella posizione del condotto a sette vie nell'uretra. Le ghiandole della prostata, dei semi e delle capanne (bulburburiere) si stanno sviluppando dall'epitelio delle pareti del seno urinario (uretra) sotto l'influenza del testosterone, il cui livello del sangue di 3-5 mesi del feto raggiunge tale nel sangue di un uomo di semi-creation, che garantisce la mascolinizzazione dei genitali.

Sotto il controllo del testosterone dai condotti del lupo e dai canali superiori del mesonefrost, si sviluppano le strutture degli organi genitali maschili interni e, se esposti a diidrotestosterone (derivato del testosterone), si formano i genitali da uomo all'aperto. Gli elementi muscolosi e di collegamento della prostata si sviluppano dal mesenchym e le probas della prostata sono formate dopo la nascita nel periodo della pubertale. Il membro della sezione è formato dalla riunione del capo di un membro in un Penny Tubercle. Allo stesso tempo, le pieghe del sesso crescono e si formano parte della pelle Lo scroto, in cui la spolveratura del peritoneo viene ruotata attraverso il canale dell'inguine, in cui i testicoli vengono quindi spostati. Lo spostamento dei testicoli nell'area del bacino verso il luogo dei futuri canali inguinali inizia all'embrione di 12 settimane. Dipende dall'azione degli Androgeni e dall'ormone corionico e si verifica a causa dello spostamento delle strutture anatomiche. I testicoli passano attraverso i canali inguinali e raggiungono lo scroto solo a 7-8 mesi di sviluppo. In caso di ritardo nell'abbassamento dei testicoli nello scroto (a causa di diversi motivi, compreso il genetico), si sviluppa il criptorchismo a due vie.

Formazione di femmina

La formazione femminile si verifica con la partecipazione di condotti di culcher, di cui i primitivi degli organi genitali femminili domestici sono formati su 4-5 settimane: i tubi dell'utero, dei foolopiev,

i due terzi superiori della vagina. Le fognature della vagina, la formazione della cavità, del corpo e della cervice si svolgono solo in un feto di 4-5 mesi sviluppando un mesenchym dalla base del corpo del rene principale, che contribuisce alla distruzione delle estremità libere dei cavi genitale.

La parte del cervello delle ovaie è formata dal saldo del corpo del rene principale, e la rotazione dei cavi genitale nella parte cortica delle future ovaie continua dal rullo sessuale (epitelio simultaneo). A seguito di ulteriori germinazione, questi tronchi sono suddivisi in follicoli prioritari, ognuno dei quali è costituito da un gorolocito circondato da uno strato di epitelio follicolare, è una riserva per l'educazione durante l'ovulazione di future ovociti maturi (circa 2 mila). Enterprise Germ continua dopo la nascita della ragazza (fino alla fine del primo anno di vita), ma non sono più formati i nuovi follicoli prioritari.

Alla fine del primo anno della vita, il mesenchym separa l'inizio dei cavi genitali dai rulli del sesso, e questo strato forma una membrana connettiva del tessuto (proteina) dell'ovaia, in cima a cui i resti dei rulli genitali sono conservati sotto forma di un epitelio aderente inattivo.

Livelli di differenziazione del pavimento e violazioni

Le mani sono strettamente collegate con le caratteristiche dell'antogenesi e della riproduzione. 8 livelli di differenziazione del piano si distinguono:

Piano genetico (molecolare e cromosomico) o genere a livello di geni e cromosomi;

Pavimento del gioco o struttura morfogenetica dei pesi maschili e femminili;

Pavimento gonadico, o struttura morfogenetica di semi e ovaie;

Piano ormonale, o l'equilibrio degli ormoni sessuali da uomo o femminile nel corpo;

Piano somatico (morfologico), o dati antropometrici e morfologici su organi genitali e segni sessuali secondari;

Sesso mentale, o mentale e sessualmente autodeterminazione dell'individuo;

Piano sociale o identificare il ruolo di un individuo nella famiglia e nella società;

Piano civile, o genere, registrato quando si emette un passaporto. È anche chiamato mezza educazione.

Mentre la coincidenza di tutti i livelli della differenziazione del pavimento e della normalizzazione di tutti i collegamenti del processo riproduttivo, una persona si sta sviluppando con normali pavimenti maschili o femminili biologici, normali potenze sessuali e generative, autocoscienza sessuale, orientamento psicosessuale e comportamento .

Lo schema della relazione tra diversi livelli della differenziazione del pavimento negli esseri umani è mostrato in Fig. 56.

L'inizio della differenziazione del pavimento dovrebbe essere considerato 5 settimane di embriogenesi, quando un tubercolo sexy si forma espandendo il mesenchym, che rappresenta potenzialmente sia l'ingranaggio della testa del pene, o il delicato del clitoride dipende dalla formazione di il futuro sesso biologico. Da questo tempo, le pieghe del sesso vengono convertite in uno scroto o nelle labbra sessuali. Nel secondo caso, l'apertura sessuale primaria è aperta tra il Tubercolk di genere e le pieghe del sesso. Qualsiasi livello di differenziazione del pavimento è strettamente correlato alla formazione sia della normale funzione riproduttiva che delle sue violazioni, accompagnata da infertilità piena o incompleta.

Pavimento genetico

Livello genico.

Il livello del gene della differenziazione del pavimento è caratterizzato dall'espressione dei geni che determinano la direzione della differenziazione sessuale delle formazioni di cellule bipotenziali (vedi sopra) o dal maschio, o sul tipo femminile. Stiamo parlando di un'intera rete genica, compresi i geni situati sia su Gomomo e Autosoma.

A partire dalla fine del 2001, i geni che controllano l'ontogenesi degli organi riproduttivi e la differenziazione delle cellule germinali sono stati attribuiti a 39 geni (Chernykh VB, Kurilo L.F., 2001). Apparentemente, ora ci sono ancora di più. Considera il più importante di loro.

Non c'è dubbio che il Posto centrale nella rete di controllo genetico del partizionamento del sesso sul tipo maschile appartiene al Gene SRY. Questo gene singolo, non-intronale, è localizzato nella parte distale della spalla corta del cromosoma Y (YP11.31-32). Produce il fattore di determinazione dei testicoli (TDF), scoperto anche negli uomini XX e nelle donne XY.

Fico. 56.Lo schema del rapporto tra diversi livelli della differenziazione del pavimento negli esseri umani (secondo Black V.b. e Kurililo L.F., 2001). Geni coinvolti nella differenziazione di Gonad e ontogenesi degli organi genitali: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Ormoni e recettori per ormoni: FSH (ormone follicolo-sustimolante), LH (ormone di luteinizzante), AMN (ormone antimulamullers), AMHR (Gene del recettore AMHR), T, AR (Gene del recettore androgeno), GNRH (Genadotropin-Rilibing Gene Hormon) , GNRH-R (GNRH Receptor Genice), LH-R (Gene del recettore LH), FSH-R (Gene del recettore FSH). Segni: "-" e "+" denota l'assenza e la disponibilità dell'effetto

Inizialmente, l'attivazione del gene SRY avviene nelle cellule del Sertoli che produce ormone antimulamullers, che colpisce la cellula lesidig sensibile ad essa, che induce lo sviluppo di tubuli semi e la regressione dei condotti di confusione nel corpo maschile formativo. Questo gene ha scoperto un gran numero di mutazioni puntite associate a Dizgensia Gonad e / o inversione del genere.

In particolare, il gene SRY può essere cancellato sul cromosoma Y, e nella coniugazione dei cromosomi nella protopasi della prima divisione meiotica può essere trresqued su un cromosoma X o qualsiasi autosoma, che porta anche alla disgestizia di Gonad e / o inversione di genere.

Nel secondo caso, l'organismo della xy-woman, con taglierine da trascinamento, con genitali esterni femminili e fishiciazione del fisico (vedi sotto) si sviluppa.

Allo stesso tempo, la formazione del corpo di un XX-man, caratterizzata da un fenotipo maschile con un karyotype femminile, è la sindrome di De la Shapella (vedi sotto). La traslocazione del gene SRY su X-cromosoma durante Maizo negli uomini si trova con una frequenza del 2% ed è accompagnata da una grave spermatogenesi.

NEL l'anno scorso È stato notato che un certo numero di geni situati fuori dalla zona di locus della Sry (le loro diverse dozzine) sono coinvolti nel processo di differenziazione del sesso sul tipo maschile. Ad esempio, per la normale spermatogenesi richiede non solo la presenza di gonadi differenziati da tipo maschile, ma anche espressione geni che controllano lo sviluppo delle cellule germinali.Questi geni includono il gene del fattore AZF AZF (YQ11), il cui micrimo causa i disturbi della spermatogenesi; Hanno quasi una quantità normale di spermatozoo e oligozoosperm. Un ruolo importante appartiene ai geni situati su X-cromosoma e gli autoosomi.

Nel caso della localizzazione sul cromosoma X, questo è un gene DAX1. È localizzato in XP21.2-21.3, nel cosiddetto locus di inversione del pavimento sensibile alla dose (DDS). Si ritiene che questo gene sia normalmente espresso negli uomini e partecipa a controllare lo sviluppo dei loro semi e ghiandole surrenali, che possono portare a sindrome adrenogenita. (AGS). Ad esempio, è stato riscontrato che la duplicazione del sito DDS è associata all'inversione del pavimento in XY-individui, e la sua perdita è accompagnata da un fenotipo maschile e da una mancanza congenita a X-collegata alla corteccia surrenale. In totale, tre tipi di mutazioni sono evidenziati nel gene DAX1: grandi delezioni, delezioni singole disattive e sostituzione dei terreni. Tutti conducono alle ipoplasi della surrenale e dell'ipoplasia dei testicoli a causa dei disturbi del differenza

ricettando cellule steroidogeni durante l'ontogenesi di ghiandole surrenali e gonade, che si manifesta da AGS e ipogonadismo ipogonadotropico dovuto alla carenza di glucocorticoidi, mineralocticoidi e testosterone. In tali pazienti, vengono osservati gravi disturbi della spermatogenesi (fino al suo blocco completo) e la displasia della struttura cellulare dei testicoli. E sebbene i pazienti sviluppano segni sessuali secondari, ma il criptorchismo viene spesso osservato a causa della carenza di testosterone durante la migrazione dei testicoli nello scroto.

Un altro esempio della localizzazione del gene sul cromosoma X è il gene SOX3 appartenente alla famiglia Sox e correlati ai geni sviluppo precoce (Vedi capitolo 12).

Nel caso della localizzazione dei geni sugli autoosomi, è, in primo luogo, il gene SOX9, il gene generico sry e contenenti boxe HMG. Il gene è localizzato sulla lunga spalla del cromosoma 17 (17q24-Q25). Le sue mutazioni causano la displasia campomelica, manifestata da più anomalie dello scheletro e degli organi interni. Inoltre, la mutazione del gene SOX9 porta a XY-inversione del pavimento (pazienti con un fenotipo femmina e un karyotipo maschile). In tali pazienti, gli organi genitali esterni sono sviluppati sul tipo femminile o hanno una doppia struttura, e i loro gonadi dispensari possono contenere cellule sessuali singole, ma sono più spesso rappresentati dalle strutture di Starbs (pesanti).

I seguenti geni sono un gruppo di geni che regolano la trascrizione nel corso della differenziazione delle cellule coinvolte nell'otogenesi della GonaD. Tra questi ci sono geni WT1, LIM1, SF1 e GATA4. Inoltre, i primi 2 geni partecipano al primario e ai secondi due geni nella determinazione secondaria del pavimento.

Gonadi di determinazione primaria sul pavimentoinizia da un'età di 6 settimane dell'embrione e la differenziazione secondaria è dovuta agli ormoni, che sono prodotti dai semi e dalle ovaie.

Considera alcuni di questi geni. In particolare, il gene WT1 localizzato sulla breve spalla del cromosoma 11 (11p13) e associato al tumore Wilms. La sua espressione si trova in Mesoderm intermedio, differenziando metanchym Metanephros e Gonads. Viene visualizzato il ruolo di questo gene come attivatore, coattivatore o anche il repressore della trascrizione richiesto già nella fase delle celle bipotenziali (alla fase di attivazione del gene SRY).

Si presume che il gene wt1 sia responsabile per lo sviluppo della tuberca sessuale e regola la produzione di cellule da un epitelio nicologico, che dà l'inizio delle cellule dei Sertoli.

Si ritiene inoltre che le mutazioni del gene WT1 possano causare l'inversione di genere con una carenza di fattori di regolamentazione coinvolti nella differenziazione sessuale. Spesso, tali mutazioni sono associate a sindromi caratterizzate da un tipo dominante autosomico di ereditarietà, compresa la sindrome WAGR, la sindrome di Denis Shash e la sindrome fresier.

Ad esempio, la sindrome di WAGR è dovuta alla cancellazione del gene WT1 ed è accompagnata da un tumore Wilms, Aniridia, difetti congeniti di sviluppo buon sistema, ritardo mentale, dysgenisis gonad e predisposizione ai gonadoblastomi.

La sindrome di Denis-Drash è dovuta a miss-mutazioni nel gene Wt1 e solo a volte combinato con il tumore Wilms, ma per lui la manifestazione precoce della nefropatia grave con perdita di proteine \u200b\u200be disturbi sessuali di sviluppo è quasi sempre caratteristica.

La sindrome di Freez è dovuta a una mutazione nel sito del donatore della giuntura di Exon 9 del gene WT1 e manifesta la disgenesis GonaD (fenotipo femminile con un karyotype maschio), inizio in ritardo della nefropatia e sclerosi focale del rene glomulo.

Consideriamo anche il gene SF1 localizzato sul cromosoma 9 e agendo come attivatore (recettore) delle trascrizioni geni coinvolte nella biosintesi degli ormoni steroidi. Il prodotto di questo gene attiva la sintesi di testosterone nelle cellule lesosterine e regola l'espressione di enzimi che controllano la biosintesi degli ormoni steroidi nelle ghiandole surrenali. Inoltre, il gene SF1 regola l'espressione del gene DAX1, che nel promotore ha trovato il sito SF1. Si presume che durante la morfogenesi delle ovaie, il gene DAX1 impedisce la trascrizione del gene SOX9 attraverso la repressione della trascrizione del gene SF1. Infine, il gene CFTR noto come il gene della fibrosi ereditato dal tipo autosomico-recessivo. Questo gene è localizzato sulla lunga spalla del cromosoma 7 (7Q31) e codifica la proteina che è responsabile del trasferimento transmembrana di ioni di cloro. La considerazione di questo gene è appropriata, dal momento che i vettori degli uomini di un allele mutante, il gene della CFTR ha spesso osservato un'assenza bilaterale di condotti e anomalie con vincere semina le appendici delle uova, che portano a azoospermia ostruttiva.

Livello cromosomico

Come è noto, la cellula uovo porta sempre un cromosoma X, mentre gli spermatozoi comporta uno x-cromosoma o un cromosoma Y (il loro rapporto è lo stesso). Se l'uovo è caduto

uno spermatozoo con un cromosoma X è raggruppato, quindi il corpo futuro è formato dal pavimento femminile (Karyotype: 46, XX; contiene due gamors identici). Se la cella dell'uovo è fertilizzata con uno sperma con cromosoma y, è formato un pavimento maschile (Karyotipo: 46, XY; contiene due diversi hammonds).

Pertanto, la formazione maschile è normale dipende dalla presenza in un set cromosomico di uno x e un cromosoma Y. Nella differenziazione del pavimento, il ruolo decisivo appartiene al cromosoma Y. Se non lo è, la differenziazione del pavimento va sul tipo femminile, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Attualmente, 92 geni sono identificati sul cromosoma Y. Oltre ai geni che formano un pavimento maschile, sulla lunga spalla di questo cromosoma sono localizzati:

Gby (gene gonadoblastoma) o oncogeno, avviando un tumore in gonadi disomerali, sviluppando in forma di mosaico con un karyotipo 45, x / 46, xy in individui con un fenotipo maschile e femminile;

GCY (locus di controllo della crescita), che è prossimale della parte YQ11; La sua perdita o violazione delle sequenze provoca la bassezza;

SHOX (Pseudo-Outosomal Lock I) partecipando al controllo della crescita;

La cella della cellula della membrana cellulare o l'antigene H-Y di istocompatibilità, precedentemente erroneamente considerato il fattore principale nella determinazione del pavimento.

Ora considera il deterioramento genetico compromesso sul livello cromosomico. Questo tipo di violazioni è solitamente associata alla discrepanza errata dei cromosomi nella mitosi Anafase e alla Meios Proface, nonché con mutazioni cromosomiche e genomiche, come risultato della quale, invece della presenza di due giochi e autosomi identici e acuti identici , può essere:

Anomalie numeriche cromosomiche, in cui uno e più gami aggiuntivi o autosomi sono rivelati nel Karyotipo, l'assenza di uno dei due giochi o delle loro opzioni mosaiche. Tra gli esempi di tali violazioni: Sindromi di Chintfelter - Polisomiy nella H-cromosoma negli uomini (47, xxy), polietomia sul cromosoma Y in uomini (47, xyy), sindrome di triplo-x (polisomia in X-cromosoma nelle donne ( 47, XXX), Sindrome di Sherosezhevsky -Terner (monosomia in X-cromosoma nelle donne, 45, x0), casi di mosaico di aneuploidy su gamomulas; marcatore

O mini-cromosomi provenienti da uno dei martelli (i suoi derivati), oltre alle sindrome di Trisomy su autosomi, compresa la sindrome di down (47, xx, + 21), sindrome da Patau (47, XY, + 13) e sindrome da Edwards (47 , XX, + 18)). Le anomalie strutturali dei cromosomi, in cui il karyotipo viene rilevato come parte di un singolo Gamoron o di autosomi, che è definito come cromosomi micro e maternità (perdita di singoli geni e intere sezioni, rispettivamente). Le microdemelitte includono: cancellazione della sezione a spalla lunga del cromosoma Y (locus YQ11) e la perdita associata del locus AZF o del fattore Azoospermia, nonché la cancellazione del gene SRY, che porta a disturbi della spermatogenesi, la differenziazione di differenziazione e l'inversione xy inversione. In particolare, il locus AZF ha una serie di geni e famiglie geni responsabili di determinate fasi della spermatogenesi e della fertilità negli uomini. In locus, tre subregioni attive: A, B e S. La serratura è presente in tutte le celle, ad eccezione degli eritrociti. Tuttavia, il locus è attivo solo nelle cellule dei Sertoli.

Si ritiene che la frequenza delle mutazioni di posizione AZF sia 10 volte superiore alla frequenza delle mutazioni nelle autosomi. La causa della infertilità maschile è l'alto rischio di trasferimento ai figli Y-delezioni che interessano questo locus. Negli ultimi anni, lo studio locus è diventato una regola obbligatoria nella fecondazione della vitro (ECO), nonché negli uomini con un indicatore di sperma inferiore a 5 milioni / ml (azoospermia e oligospermia grave).

I macrows includono: Sindrome de la shapella (46, xx-maschio), sindrome da lupo hirschorn (46, xx, 4p-), sindrome di gatto torrente (46, xy, 5p-), sindrome di monosomia parziale 9 (46, xx, 9p- ). Ad esempio, la sindrome di de la shapella è l'ipogonadismo con un fenotipo maschile, un orientamento psicosociale maschile e genotipo femminile. La clinica ha somiglianze con la sindrome del clanfelter, combinata con l'ipoplasia testicolare, azoospermia, ipospaderia (carenza di testosterone dovuta alla carenza intrauterina della sua sintesi da cellule leildutiche), ginecomastiche moderatamente pronunciate, sintomi dell'occhio, ritardo altezza della frequenza cardiaca. I meccanismi patogenetici sono strettamente correlati ai meccanismi del vero ermafroditismo (vedi sotto). E quello, e altre patologie si sviluppano sporadicamente, spesso nelle stesse famiglie; La maggior parte dei casi di SRY è negativa.

Oltre a micro-e maternità, allocano il periodo e le inversioni paracentriche (il settore del cromosoma gira oltre 180 ° all'interno del cromosoma con il coinvolgimento dei centromi o all'interno della spalla senza coinvolgere i centromeri). Secondo l'ultima nomenclatura dei cromosomi, l'inversione è indicata dal simbolo del pH. Nei pazienti con infertilità e non peculiarità della gravidanza, la spermatogenesi mosaica e l'oligospermia associata alle inversioni dei seguenti cromosomi sono spesso rilevati:

Cromosoma 1; Viene spesso osservato pH 1P34Q23, che causa un'unità di spermatogenesi completa; meno spesso pH 1p32q42, che porta all'unità di spermatogenesi nella fase di Phakiten;

Cromosoma 3, 6, 7, 9, 13, 20 e 21.

Translocazioni reciproche e non roccite \u200b\u200b(reciproco scambio uguali e ineguali tra non omosomi) si trovano tra cromosomi di tutti i gruppi classificati. Un esempio di traslocazione reciproca è una traslocazione a Y-Autosomiale, accompagnata da una rottura della differenziazione del pavimento, riproduzione e infertilità negli uomini a causa di Aplasia di epitelio spermatogeno, frenata o blocco di spermatogenesi. Un altro esempio è raro traslocazioni tra i gami X-Y, Y-Y. Il fenotipo in tali pazienti può essere femminile, maschio o doppio. Negli uomini con la traslocazione Y-Y, Oligyli Azoospermia è osservata come risultato di un blocco parziale o completo di spermatogenesi nella fase della formazione dello sperma I.

Una classe speciale è la traslocazione del tipo di Robertson tra cromosomi actentrici. Si trovano negli uomini con spermatogenesi compromessa e / o infertilità più spesso rispetto alle traslocazioni reciproche. Ad esempio, Robertson Traslocation tra cromosomi 13 e 14 conduce alla completa assenza di sperma nei canali di semi, o a piccoli cambiamenti del loro epitelio. Nel secondo caso, gli uomini possono preservare la fertilità, anche se il più delle volte ha un blocco di spermatogenesi allo stadio dello sperma. Anche la classe di traslocazioni comprende anche cromosomi policentrici o dicentrici (con due centromeri) e cromosomi ad anello (anelli centrici). Il primo sorgere a causa dello scambio di due frammenti centrici di cromosomi omologhi, vengono rilevati in pazienti con riproduzione compromessa. Questi ultimi sono chiusi nella struttura dell'anello con il coinvolgimento dei centromi. La loro educazione è associata a danni a entrambe le spalle del cromosoma, come risultato della quale la parte libera del suo frammento,

Piano di gioco

Illustrare cause possibili E i meccanismi di violazioni della differenziazione del livello del ragazzo considerano sulla base dei dati della microscopia elettronica il processo di formazione dei giochi durante la meiosi normale. In fig. 57 Viene mostrato un modello di un complesso sinaptuex (SC), che riflette la sequenza di eventi in sinatoni e il desigse dei cromosomi che partecipano a Crossingrad.

Alla fase iniziale della prima divisione di Meios, corrispondente alla fine dell'interfase (stadio di rampante), i cromosomi genitori omologhi sono disposti e gli elementi assiali sono visibili in essi. Ciascuno dei due elementi comprende due cromatidi infermieristici (rispettivamente 1 e 2, così come 3 e 4). Su questo e successivo (secondo) stadio - Leptoten - Si verifica immediatamente la formazione elementi assiali cromosomi omologhi (loop visibili della cromatina). L'inizio del terzo stadio - Zygoten - è caratterizzato preparando per l'assemblaggio dell'elemento centrale della SC, e alla fine dello zigoten inizia la sinapse o coniugazione(Camping In.

Fico. 57.Modello del complesso sinaptone (Preston D., 2000). Le figure 1, 2 e 3, 4 indicano i cromatidi infermieristici dei cromosomi omologhi. Altri chiarimenti sono forniti nel testo.

lunghezza) di due elementi laterali della SC, condividendo l'elemento centrale o un bivalente, compresi quattro cromatidi.

Durante il passaggio di zigotes, i cromosomi omologhi sono focalizzati dal teelor \u200b\u200bestremità a uno dei poli fondamentali. La formazione dell'elemento centrale del SC è completamente completato nel prossimo (quarto) stadio - Patchythentene, quando un numero di haploide di bivalenti genitali è formato come risultato del processo di coniugazione. In ogni bivalente, quattro cromatidi sono la cosiddetta struttura del cromero. A partire dalla fase fakiten, il bivalente del sesso si sposta gradualmente alla periferia del codificatore della cellula, dove viene convertito in un corpo sessuale denso. Nel caso di un meyosis maschile, questo sarà spermatozooa che ordina. Al prossimo (Quinto) Stage - Diploten - La sinapsi dei cromosomi omologhi è completata e la loro desigsessa si verifica o reciproca repulsione. Allo stesso tempo, la SC viene gradualmente ridotta e persisteva solo in aree di chiasma o zone, in cui un reticolatore è presente direttamente o uno scambio di ricombinazione di materiale ereditario tra cromatidi (vedere il capitolo 5). Tali zone sono chiamate noduli di ricombinazione.

Pertanto, il cromosoma è una sezione di cromosoma, in cui due dei quattro cromatidi del bivale sessuale si uniscono al reticolo. È i Chiazmes che detengono cromosomi omologhi in una coppia e garantiscono la discrepanza tra omologhi a diversi poli in Anafase I. La repulsione nel diploma continua prosegue sul prossimo (sei) stadio - Diakinesis quando gli elementi assiali sono modificati con la separazione del cromatide assi. Le diacine terminano con la condensa di cromosomi e la distruzione della membrana nucleare, che corrisponde alla transizione delle cellule per metafase I.

In fig. 58 mostra una rappresentazione schematica di elementi assiali o due aste pesanti del lato (ovale) del sistema spaziale centrale con la formazione di linee trasversali sottili tra di loro. Nello spazio centrale della SC tra le aste laterali, è visibile una zona densa della sovrapposizione delle linee trasversali, e i loop della cromatina sono stati visibili dalle aste laterali. Lighter Ellisse nello Space Central SC è un nodulo di ricombinazione. Nel corso di ulteriori meeiza (ad esempio, maschio), quattro cromatidi, formando gli univenti sui singoli gami x e y, e quindi quattro cellule infermieristiche sono formate da ciascuna cellule di cellule o sperma. Ogni spermatozoi ha un set di apicoltura

cromosoma (dimezzato) e contiene un materiale genetico recintivo.

Nel periodo della pubertà organismo maschile Gli spermatidi stanno entrando in spermatogenesi e grazie a una serie di trasformazioni morfisiologiche si trasformano in spermatozoi funzionalmente attivi.

Violazioni del capo - Questo è il risultato del controllo genetico compromesso della migrazione delle cellule genitali primarie (PPK) nel segnalibro GONAD, che porta a una diminuzione dell'importo o anche la completa assenza di celle di Sertoli (sindrome da cellule sinotiche ), o il risultato del verificarsi di mutazioni meiotiche causate da una violazione della coniugazione dei cromosomi omologhi in zigoten.

Di norma, i disturbi del pavimento governativo sono causati dalle anomalie dei cromosomi nei governi stessi, che, ad esempio, nel caso della meyosis maschile, si manifesta da oligo, azoo e teratozoospermia, che incidono negativamente sulla capacità riproduttiva di un uomo.

Si dimostra che le anomalie dei cromosomi nelle porte portano alla loro eliminazione, la morte della Zygota, l'embrione, il feto e il neonato, determinano la sterilità maschile e femminile assoluta e relativa, sono le cause degli aborti spontanei, dalle gravidanze, dei nati morti, nascite per bambini con difetti e mortalità del primo bambino.

Pavimento Gonadal.

La differenziazione del pavimento Gonadal coinvolge la creazione nell'organismo della struttura morfogenetica della gonade: o sementi o ovaie (vedi Fig. 54).

Con i cambiamenti nel pavimento gonadico causato dall'azione dei fattori genetici e mediali, i disordini principali sono: età-

Fico. 58.Rappresentazione schematica dello spazio centrale del complesso Sinaptone (secondo Sorokina TM, 2006)

neugeni o gonad Disgesisis (incluso il tipo misto) e il vero ermafroditismo. Il sistema sessuale di entrambi i sessi si sta sviluppando all'inizio della ontogenesi intrauterina secondo un unico piano in parallelo con lo sviluppo di un sistema escretorio e ghiandole surrenali - il cosiddetto fase indifferenteLa prima posa del sistema sessuale sotto forma di un epitelio nucleare avviene all'embrione sulla superficie del rene principale - il corpo del lupo. Poi arriva il palcoscenico dei rifugi (l'epitelio dei rulli sessuali), di cui si stanno sviluppando i gonocyte. Sono circondati da cellule di epitelio follicolare che forniscono trofe.

Nello stroma del rene primario dai rulli genitale, ci sono trincee costituite da gorolociti e cellule follicolari, e simultaneamente dal corpo del rene principale al mantello ci sono il condotto di Mullers (Paramzenephral). Il prossimo è lo sviluppo separato di Gonad maschile e femminile. Si verifica il seguente.

MA.Genere maschile. Al bordo superiore del rene principale, un mesenchym è raggruppato, formando rifiuti sessuali (cordone), che è separato, che si separa con i tubi del rene primario, che scorre nel suo condotto e dà l'inizio delle provette dei semi dei semi . In questo caso, i tubuli guidati sono generati dai tubuli renali. In futuro, la parte superiore del condotto renale primario diventa un apprezzamento del seme, e il fondo si trasforma in un canale a sette vie. Tsemenità e prostata si sviluppano dal muro del seno urinario.

L'azione degli ormoni della gonade maschile (androgeno) dipende dall'azione degli ormoni del lobo anteriore del pituitario. La produzione di androgeni è assicurata dalla secrezione congiunta delle cellule interstiziali di Semenennikov, epitelio spermatogeno e cellule di supporto.

La prostata è un organo muscoloso di ferro costituito da due lobi laterali e una carrozza (fette medie). Nella prostata circa 30-50 ghiandole, il loro segreto viene espulso nel condotto senza seme-toro al momento dell'eiaculazione. Ai prodotti, secreti da bolle di semi e prostata (sperma primario), poiché sono promosse sopra il puntatore e l'uretra (nella parte superiore dell'uretra) del mukoid e simili alla composizione delle composizioni delle ghiandole o della Cooper di Bulburral cellule Tutti questi prodotti sono mescolati ed usciti sotto forma di sperma definitivo con una reazione leggermente alcalina, in cui Spermatozoa si trova e contiene la sostanza necessaria per il loro funzionamento: fruttosio, acido citrico,

zinco, calcio, ergotonina, un numero di enzimi (proteinasi, glucosidasi e fosfatesi).

B.Femmina. Lo sviluppo di mesenchyma alla base del corpo del rene principale, che conduce alla distruzione delle estremità libere dei cavi genitale. Allo stesso tempo, il condotto renale principale è atroficamente, e il condotto di Muller, al contrario, è differenziato. Le sue parti superiori diventano tubi uterini (phallopia) le cui estremità sono rivelate sotto forma di imbuti e coprono le ovaie. Le parti inferiori dei condotti di Muller si fondono e danno origine all'utero e alla vagina.

La parte del cervello delle ovaie diventa i resti del corpo del rene primario, e il fruscio dei cordini del sesso continua nella parte corticale delle future ovaie dal rullo sessuale (incidenti dell'epitelio). I prodotti della gonade femminile sono un ormone stimolante del follicolo (estrogeno) o folliculina e progesterone.

La crescita dei follicoli, dell'ovulazione, dei cambiamenti ciclici del corpo giallo, l'alternanza di prodotti estrogeni e progesterone sono determinati dalle relazioni (turni) tra gli ormoni gonadotropici della ghiandola pituitaria e gli attivatori specifici della zona adrenogipofatoltropica dell'ipoloramus che controllano gli ipofie. Pertanto, violazioni meccanismi normativi A livello dell'ipotalamo, la ghiandola pituitaria e le ovaie, sviluppata, ad esempio, come risultato di tumori, feriti cranici, infezioni, intossicazione o solleciti psico-emotivi, sono turbati dalla funzione sessuale e diventano le cause della pubertà prematura o dei disturbi il ciclo mestruale.

Pavimento ormonale

Il pavimento ormonale sta mantenendo nel corpo dell'equilibrio degli ormoni del sesso maschile e femminili (Androgeni ed estrogeni). Il principio determinante dello sviluppo del corpo del tipo maschile serve due ormoni androgeni: ormone antimulam o AMN (MIS Fattore), che causa la regressione dei condotti di Muller e del testosterone. Il fattore MIS è attivato sotto l'azione del gene GATA4, localizzato nel 19p13.2-33 e nella proteina di codifica - glicoproteina. Il suo promotore contiene un sito che riconosce il gene SRY con il quale è associata la sequenza di consenso - AACAAT / A.

La secrezione dell'ormone AMN inizia su 7 settimane di ebogenesi e continua a Puberta, quindi cade bruscamente negli adulti (con un livello molto basso).

Si presume che l'AMN sia necessaria per lo sviluppo dei testicoli, la maturazione dello spermatozoo e l'inibizione della crescita delle cellule tumorali. Sotto il controllo del testosterone dai condotti del lupo, i genitali degli uomini interni sono formati. Questo ormone si trasforma in 5-alphaatestosterone, e con il suo aiuto dal seno urinario, si formano genitali da uomo all'aperto.

La biosintesi del testosterone è attivata nelle celle LeyDega sotto l'azione dell'attivatore della trascrizione codificato dal genoma SF1 (9Q33).

Entrambi questi ormoni hanno un effetto locale e un effetto generale sulla mascolinizzazione dei tessuti bersaglio extragnientiali rispetto alla distinzione politica del sistema nervoso centrale, gli organi interni e le dimensioni del corpo sono causati.

Pertanto, un ruolo importante nella formazione finale degli organi genitali maschili esterni appartiene agli androgeni prodotti in ghiandole e testicoli surrenali. E non solo necessario livello normale Androgeno, ma i loro recettori normalmente funzionanti, come altrimenti sviluppa la sindrome di insensibilità su Androgen (ATS).

Il recettore degli androgeni è codificato dal gene AR localizzato in XQ11. In questo gene, vengono identificate più di 200 mutazioni del punto (principalmente sostituzioni principalmente di nucleotidica) associate all'inattivazione del recettore. A loro volta, gli estrogeni e i loro recettori svolgono un ruolo importante nella determinazione secondaria del sesso negli uomini. Sono necessari per migliorare la loro funzione riproduttiva: la maturazione dello sperma (aumentando i loro indicatori di qualità) e il tessuto osseo.

I disturbi ormoni si verificano a causa dei difetti della biosintesi e del metabolismo di androgeni ed estrogeni che partecipano alla regolamentazione della struttura e del funzionamento dei corpi del sistema riproduttivo, che causa lo sviluppo di un certo numero di malattie congenite ed ereditarie, come AGS, ipergronadotropi Ipogonadismo, ecc. Ad esempio, i genitali esterni per gli uomini sono formati da tipo femmina con una carenza o completa assenza di androgeni, indipendentemente dalla presenza o dall'assenza di estrogeni.

Pavimento somatico

Il dosario di genere somatico (morfologico) può essere causato da difetti per la formazione di recettori degli ormoni sessuali nei tessuti (organi) - obiettivi, che è associato allo sviluppo di un fenotipo femmina con un karyotype maschio o una sindrome di femminilizzazione completa (Morris sindrome).

La sindrome è caratterizzata da un tipo di ereditarietà X-frizionale ed è la causa più comune di ermafroditismo maschio falso, manifestato in forme piene e incomplete. Questi sono pazienti con un fenotipo femmina e un karyotipo maschile. Hanno una uova intraperitoneale o nei canali inguinali. I genitali all'aperto hanno un diverso grado di mascolinizzazione. I derivati \u200b\u200bdel condotto di Muller - Utero, mancano i tubi Phallopys, il processo vaginale è accorciato e finisce ciecamente.

Derivati \u200b\u200bdei condotti del lupo - semina Doc, seme bolle e baccelli di Tsemennikov - ipoplasi in vari gradi. In Pubtatat in pazienti, i pazienti hanno rilevato il normale sviluppo delle ghiandole del petto, ad eccezione del pallore e della diminuzione del diametro del Nizhki, della scarsa aragosta e della depressione ascellare. A volte non c'è una supervisione secondaria. I pazienti con l'interazione di Androgens e dei loro recettori specifici sono rotti, quindi gli uomini genetici si sentono come donne (a differenza di Transgender). Con l'esame istologico, rilevano l'iperplasia delle cellule lesidig e le cellule dei Sertoli, nonché l'assenza di spermatogenesi.

Un esempio di femminilizzazione testicolare incompleta è la sindrome di raftenstein. Questo di solito è un fenotipo maschile con sofontaria, ginecomastia, karyotype maschio e infertilità. Allo stesso tempo, potrebbe esserci un fenotipo maschile con significativi difetti di mascolinizzazione (microtine, hypadia del cavallo e criptorchism), nonché un fenotipo femmina con clikenegali moderato e una piccola battaglia delle labbra genitali. Inoltre, in uomini fenotipici con mascolinizzazione completa, la forma morbida della sindrome da testare la femminilizzazione della sperimentazione con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia è isolata.

Sesso mentale, sociale e civile

Considerazione di violazioni del sesso psichico, sociale e civile negli esseri umani non è il compito di questo tutorialDal momento che questo tipo di violazioni si riferiscono a deviazioni nell'identità sessuale e nell'auto-istruzione, dell'orientamento sessuale e del ruolo sessuale dell'individuo e dell'ambito dei fattori psichici, psicologici e altri fattori socialmente significativi di sviluppo sessuale.

Considera un esempio di transessualismo (uno dei frequenti disturbi del sesso mentale), accompagnato dal desiderio patologico di un individuo a cambiare il suo genere. Spesso questa sindrome

chiamare l'inversione sessualmente-estetica (eulazione) o l'ermafroditismo mentale.

L'equilitticità e il comportamento sessuale dell'individuo sono deposti nel periodo intrauterino di sviluppo del corpo attraverso la maturazione delle strutture ipotalami, che in alcuni casi possono causare lo sviluppo di transgenderness (interssualità), cioè. La dualità della struttura dei genitali esterni, ad esempio, con AGS. Tale dualità porta a registrazione errata del genere civile (passaporto). Principali sintomi: inversione dell'identità sessuale e della socializzazione dell'individuo, manifestato nel respingere il suo genere, il disadattamento psicosociale e il comportamento di auto-merci. L'età media dei pazienti, di regola, è di 20-24 anni. Il transessualismo maschile avviene significativamente più della femmina (3: 1). Sono descritti casi di famiglia e casi di transessualismo tra i gemelli monosici.

La natura della malattia non è chiara. L'ipotesi psichiatrica non è generalmente confermata. In una certa misura, la spiegazione può essere una differenziazione ormonale-dipendente del cervello, che si verifica in parallelo con lo sviluppo dei genitali. Ad esempio, viene mostrata la connessione del livello degli ormoni sessuali e dei neurotrasmettitori durante i periodi critici dello sviluppo del bambino con identificazione sessuale e orientamento psicosociale. Inoltre, si presume che il prerequisito genetico del transessuale femminile possa essere la mancanza di 21 idrossilasi in madre o feto causata da stress prenatale, la cui frequenza è significativamente più alta nei pazienti rispetto alla popolazione abituale.

Le cause di transessualità possono essere considerate da due posizioni.

Prima posizione- Questa è una violazione della differenziazione del sesso mentale a causa della incoerenza tra la differenziazione dei genitali esterni e la differenziazione del centro genitale del cervello (davanti al primo e al ritardo della seconda differenziazione).

Seconda posizione- Questa è una violazione della differenziazione del genere biologico e della formazione del successivo comportamento sessuale a causa di un recettore del recettore del difetto degli ormoni genitali o della loro espressione anormale. È possibile che questi recettori possano essere posizionati nelle strutture del cervello necessarie per la formazione del successivo comportamento sessuale. Va inoltre notato che la transessualità è opposta alla sindrome di prova

la femminilizzazione, in cui i pazienti non hanno mai dubbi sul loro appartenenza al pavimento femminile. Inoltre, questa sindrome dovrebbe essere distinta dalla sindrome del trasversismo come un problema psichiatrico.

Classificazioni dei disturbi della riproduzione genetica

Attualmente ci sono molte classificazioni di disturbi della riproduzione genetica. Di norma, tengono conto delle peculiarità della differenziazione del sesso, del polimorfismo genetico e clinico nelle violazioni di sviluppo sessuale, nello spettro e della frequenza dei disturbi genetici, cromosomici e ormonali e altre caratteristiche. Considera una delle ultime classificazioni più complete (Grumbach M. et al., 1998). Assegna quanto segue.

IO. Violazioni di differenziazione GONAD.

Vero ermafroditismo.

Disgenezia Gonad con sindrome da clanfelter.

Sindrome di discezione Gonad e le sue opzioni (sindrome di Sherosezhevsky-Turner).

Forme complete e incomplete di XX-Dysgenesis e XY-Dysgenezia Gonad. Ad esempio, considera la disgenezia Gonad durante il Karyotype 46, X se il gene SRY determina la differenziazione GONAD nei testicoli, le sue mutazioni portano alla disgenezia Gonad in XY-Embryos. Questi sono volti con un fenotipo femmina, un'elevata crescita, un fisico maschile e un cariotipo. Rilevano la struttura femminile o dual struttura dei genitali esterni, non vi è alcun sviluppo delle ghiandole mammarie, dell'amenorrhea primaria, un buon giuramento sessuale, ipoplascenza uterina e tubi di Fallopian. E gli stessi gonadi, che sono rappresentati da serbatoi connettivi, situati molto in un piccolo pelvi. Spesso, questa sindrome è chiamata una pura gonade dysgenesis con un karyotipo 46, XY.

II. Femmina falso ermafroditismo.

Androenirdotto.

Ipoplasia congenita di corteccia surrenali o AGS. Questa è una comune malattia autosomica-recessiva, che nel 95% dei casi è il risultato di una deficienza enzimatica da 21 idrossilasi (citocromo P45 c21). Diviso in una forma "classica" (frequenza in una popolazione di 1: 5000-10000 neonati) e forma "non classica" (frequenza 1: 27-333) a seconda di manifestazione clinica. Gene 21-idrossilasi

(CYP21b) Mappe sulla spalla corta del cromosoma 6 (6p21.3). Due geni disposti in tandemmente sono isolati in questo locus - Gene CYP21B funzionalmente attivo e Pseudogen CYP21A, inattivo a causa della cancellazione in esone 3 o inserimento con lo spostamento del telaio di lettura in Exon 7 o mutazioni senza senso in Exon 8. La presenza di Pseudogeno conduce ai disturbi dell'accoppiamento dei cromosomi in meyosis e, di conseguenza, alla conversione del gene (spostando il frammento del gene attivo a pseudogen) o la cancellazione di una parte del gene semantico, che sconvolge la funzione del gene attivo . La frazione della conversione del gene rappresenta l'80% delle mutazioni, alla quota di delezioni - 20% delle mutazioni.

La mancanza di aromatasi o mutazione del gene del CYP 19, ARO (Gene del Gene P450 - Gene dell'Aromatasi), localizzato nel segmento 15q21.1.

Arrivo di Androgens e progestogeni sintetici dalla madre.

Nondrogeniducanted, causato da fattori teratogeni e disturbi dello sviluppo intestinale associati e del tratto urinario.

III. Maschio falso ermafroditismo.

1. L'insensibilità del tessuto dei testicoli a XG e LG (Ashenesia e Gipoli di cellule).

2. Difetti congeniti della biosintesi del testosterone.

2.1. Difetti di enzimi che colpiscono la biosintesi di corticosteroidi e testosterone (opzioni per iperplasia congenita della corteccia surrenalica):

■ difetto stellato (forma lipoide di iperplasia congenita della corteccia surrenalica);

■ carenza 3 beta-HSD (3 deidrogenasi betahydroorticoide);

■ L'insufficienza del gene CYP 17 (Gene del citocromo P450C176) o 17 Elf-Hydroxylase-17,20-Lias.

2.2. Difetti degli enzimi, violazione primaria della biosintesi del testosterone nei testicoli:

■ carenza di CYP 17 (gene del citocromo P450C176);

■ Insufficienza 17 Deidrogenasi beta-idrocereroidi, tipo 3 (17 beta-hsd3).

2.3. Difetti della sensibilità dei tessuti bersaglio ad androgeno.

■ 2.3.1. Insensibilità (resistenza) ad androgeno:

sindrome della femminilizzazione di test completa (sindrome

Morris);

sindrome da test incompleta (malattia di Raftenstein);

insensibilità agli androgeni in uomini fenotipicamente normali.

■ 2.3.2. I difetti del metabolismo del testosterone nei tessuti periferici sono una carenza di 5 gamma riduttasi (SRD5A2) o perineosotale pseudodovaginale ipopadia.

■ 2.3.3. Dysgenetic maschio pseudo-heermifroditismo:

xy-disgenezia incompleta GONAD (mutazione del gene Wt1) o sindrome di Frez;

X / xy-mosaicismo e anomalie strutturali (XP +, 9P-,

mistenze-Mutazione del gene WT1 o Denis Shash Syndrome; Cancellazione della sindrome del gene o dei wagr WT1; Mutation gene sox9 o displasia campomelica; Mutazione del gene SF1;

X-frizione di femminilizzazione testicolare o sindrome di Morris.

■ 2.3.4. Difetti della sintesi, della secrezione e della risposta all'ormone anti-fiamme - Sindrome della persistenza del condotto di Muller

■ 2.3.5. Pseudo-eroditismo maschio disgenetico causato da progestogestione madre e estrogeni.

■ 2.3.6. Dysgenetic maschio pseudo-eroditismo causato dall'influenza fattori chimici medio.

IV. Forme non classificate di anomalie di sviluppo sessuale negli uomini:hypospadia, doppio sviluppo dei genitali in XY-uomini con IPPR.

Cause genetiche di infertilità

Come ragioni genetiche, si distingue l'infertilità: mutazioni sinaptiche e desigeratorie, sintesi anomatica e assemblaggio di componenti del SC (vedi sopra il piano di gioco).

Una condensazione anormale dei cromosomi di omologhi, portando alla scomparsa e alla scomparsa del coniugazione Iniziazione indicano la scomparsa e, di conseguenza, gli errori di meiosi derivanti da fasi e fasi. Una parte minore delle violazioni cade su difetti sinaptici nel primo programma di divisione

la forma di mutazioni asintatiche che rallenta la spermatogenesi alla fase di fase di fase di provasi I, che porta a superare il numero di cellule in Leptoten e Zygothene, l'assenza di una bolla sessuale in Patchithene causa la presenza di un segmento bivalente non coniugato e a Complesso sinaptone non completamente formato.

Le mutazioni desigeratorie sono più frequenti, che bloccano le Gamtenhes alla fase di metafase I, causando i difetti della SC, compresa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità, così come l'asimmetria della coniugazione cromosoma.

Allo stesso tempo, si possono osservare parzialmente synapted bi e multisinaputerini, le loro associazioni con sesso XY-bivalenti che non si spostano sulla periferia del nucleo e "vincolante" nella sua parte centrale. In questi nuclei, i vitelli sessuali non sono formati, e le cellule con questi nuclei sono sottoposte a selezione allo stadio di Pachiten - questo è il cosiddetto arresto irregolare.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi d'onore (comprese le forme mosaiche): sindromi di Chaninfelter (Karyotypes: 47, XXY e 47, XYY); Yy-aneuploidy; Inversione del pavimento (46, xx e 45, x - uomini); Mutazioni strutturali Y-cromosoma y (cancellazione, inversione, cromosomi anello, islocomosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e robertson; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi dei marcatori).

3. Sindromi a causa del cromosoma di Trisomia 21 (malattia verso il basso), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: cromosoma inversione 9 o pH (9); Inversione della famiglia Y-cromosoma; aumentato eterocromatina y-cromosoma (ygh +); eterocromatina costituzionale percentuale aumentata o ridotta; Satelliti aumentati o dumpici Cromosomi actentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche in spermatozoi: grave tesculopatia primaria (effetti della radioterapia o chemioterapia).

6. Mutazioni dei geni della frizione Y (ad esempio, microdicolare in locus AZF).

7. Mutazioni dei geni della frizione X: sindrome di insensibilità ad androgeno; Sindromi di Salman e Kennedy. Considera la sindrome del calamaro - questa è una violazione congenita (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine nelle persone di entrambi i sessi. La sindrome è dovuta al difetto dell'ipotalamo, manifestata dalla carenza di ormoni che rilificante gonadotropina, che conduce a una diminuzione della produzione di gonadotropine dalla ghiandola pituitaria e allo sviluppo dell'ipogonadismo ipogonadotropico secondario. È accompagnato da un difetto dei nervi olfattivi e si manifesta da un alimenti o da un iposmy. Nei pazienti con uomini, è osservato l'enucoidismo (i testicoli di dimensioni e la coerenza rimangono a livello di pubertale) è assente visione dei colori, Ci sono sordità congenite, labbra e fessure nasali, cyptorchism e patologia ossea con accorciamento dell'osso metallico IV. A volte la ginecomastia si manifesta. Nell'esame istologico, vengono rivelati tubuli immaturi, rivestiti con cellule, spermatogonium o spermatotociti primari. Le cellule Leesig sono assenti, invece di loro, i precursori dei mesenchimali, che, con l'introduzione di gonadotropine, si sviluppano in cellule lesiga. La forma fritta X della sindrome del calamaro è causata dalla mutazione dell'anosmine di codifica del gene KAL1. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule di segretezza e un aumento dei nervi olfattivi all'ipotalamo. Viene anche descritta un'ereditarietà autosomica e autosomica di eredità di eredità di questa malattia.

8. Le sindromi genetiche in cui l'infertilità è un sintomo principale: mutazioni dei geni della fibrosi, accompagnati dall'assenza di deferenti VAS; Sindromi cbavd e cuavd; mutazioni dei geni che codificano beta subunità LG e FSH; Mutazioni dei geni che codificano i recettori a LG e FSH.

9. Le sindromi genetiche in base alle quali l'infertilità non è un sintomo principale: l'insufficienza dell'attività degli enzimi steroidi (21-beta-idrossilasi, ecc.); mancanza di attività reduttasi; Anemia fanconi, emocromatosi, betatalassmia, distrofia peonica, cerebelchik atassia con ipogonadismo ipogonadotropico; Sindromi BARDA-BOBLE, NUNAN, PRADER-WIRIE e PRONE-BELLI.

Infertilità nelle donnesuccede con le seguenti violazioni. 1. Sindromi d'onore (comprese le forme mosaiche): Sindrome di Sherosevsky-Turner; Dysgenesia Gonad con bassa crescita -

kariotipo: 45, x; 45x / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq isocromosoma; Del (xq); Del (xp); R (x).

2. Disgenezia Gonad con una linea di cellule che servono a Y-cromosomi: disgenezia mista Gonad (45, x / 46, xy); Disgenezia Gonad durante Karyotype 46, XY (Syndrome Swayer); Disgenezia Gonad con vero ermafrodite con una linea di cellule che trasportano cromosomi y o aventi traslocazioni tra x-cromosoma e autosomi; Disgenezia Gonad con sindrome triplo-x (47, xxx), comprese le forme del mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e robertson.

4. Aberrazioni cromosomiche in ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, così come in ovocyte di donne con un normale cariotipo, che hanno il 20% di ovociti e più possono avere anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni X-frituri: piena forma di test femminilizzazione; La sindrome ha rotto X-cromosoma (sindrome FRAXA, FRAX); Sindrome salichea (vedi sopra).

6. Le sindromi genetiche in cui l'infertilità è un sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano la subunità FSH, i recettori al recettore LH e FSH e GonadoliberIR; Sindromi BPES (bleffrophimismo, ptosi, epicanti), Denis Srash e Frese.

7. Le sindromi genetiche in cui l'infertilità non è un sintomo principale: insufficienza dell'attività aromatica; L'insufficienza degli enzimi di steroidogenesi (21-beta idrossilasi, 17-beta idrossilasi); beta-talassemia, galactosemia, emocromatosi, distrofia pettonica, fibrosi, mucopolisaccarideosi; mutazioni gene dax1; Sindrome di Prader-Willy.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate a infertilità maschile e femminile. In particolare, non ha inserito un gruppo eterogeneo di malattie eterogenee combinati dal nome generale "sindrome del cartageger autosomica-recessivo", o la sindrome di immobilità della ciliazione dell'epitelio di cereali del tratto respiratorio superiore, flagella di spermatozoi, fibrius. Ad esempio, vengono identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei sapori dello sperma, compreso un numero di mutazioni geniche.

DNA11 (9p21-P13) e DNAH5 (5P15-P14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di broncietaside, sinusite, pieno o parziale riferimento di organi interni, vizi dello sviluppo di ossa del torace, malattie cardiache congenite, insufficienza polinocrina, infantilismo polmonare e cuore. Uomini e donne con questa sindrome sono spesso, ma non sempre infruttuosi, poiché sono in infertilità dipendenti dal grado di danno all'attività motoria dei sapori dello sperma o del fibrius. Inoltre, i pazienti si verificano in secondo luogo anosmia evoluti, una moderata diminuzione dell'udienza, un polipi di cavità nasale.

Conclusione

Come parte integrante del programma generale di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-dimensioni, estremamente sensibile all'azione ampio spettro. Fattori mutageni e teratogeni con conseguente sviluppo di malattie ereditarie e congenite, violazioni della funzione riproduttiva e dell'infertilità. Pertanto, l'ontogenesi dei corpi del sistema riproduttivo è la dimostrazione più visiva della generalità delle cause e dei meccanismi di sviluppo e della formazione di funzioni normali e patologiche associate ai principali sistemi normativi e protettivi del corpo.

Caratterizza un numero di caratteristiche.

Nella rete genica, che partecipa all'ountogenesi del sistema riproduttivo umano, ha: nel corpo femminile - 1700 + 39 geni, nell'organismo maschile - 2400 + 39 geni. È possibile che nei prossimi anni, l'intera rete genica delle autorità dei sistemi riproduttivi verrà rilasciata nel numero di geni per il secondo posto dopo la rete neuronogenesi (dove 20 mila geni).

L'effetto dei singoli geni e complessi geni nella composizione della rete genica specificata è strettamente correlata all'azione degli ormoni del sesso e dei recettori.

Numerosi disordini cromosomici della differenziazione del pavimento sono isolati associati ai cromosomi in anafase mitosi e meiosi misurati, anomalie numeriche e strutturali di anomali anomali e outos (o le loro opzioni mosaiche).

Disturbi dello sviluppo del genere somatico associato a difetti per la formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti e lo sviluppo di un fenotipo femmina con un karyotipo maschile - sindrome di prova completa (sindrome di Morris).