Vīriešu neauglības ģenētiskie cēloņi. Advanced

Neauglība pastāvēja jau pirms tūkstošiem gadu un notiks arī nākotnē. Vadošais pētnieks Federālās valsts budžeta iestādes Medicīnas ģenētisko pētījumu centra Reprodukcijas ģenētikas laboratorijā, medicīnas zinātņu doktors Vjačeslavs Černyhs pastāstīja MedNews par neauglības ģenētiskajiem cēloņiem, to diagnozes un ārstēšanas iespējām.

Vjačeslavs Borisovičs, kādi ir galvenie reproduktīvās disfunkcijas cēloņi?

- reproduktīvās funkcijas traucējumiem ir daudz iemeslu un faktoru. Tie var būt ģenētiski noteikti traucējumi (dažādas hromosomu un gēnu mutācijas), negatīvi vides faktori, kā arī to kombinācija - daudzfaktoriāla (daudzfaktoriāla) patoloģija. Daudzi neauglības gadījumi un grūtniecības neesamība ir saistīti ar dažādu ģenētisku un ģenētisku (vides) faktoru kombināciju. Bet vissmagākās reproduktīvās sistēmas traucējumu formas ir saistītas ar ģenētiskiem faktoriem.

Attīstoties civilizācijai un pasliktinoties videi, pasliktinās arī cilvēku reproduktīvā veselība. Papildus ģenētiskiem cēloņiem auglību (spēju būt savai atvasei) var ietekmēt daudzi dažādi ģenētiski faktori: infekcijas, audzēji, ievainojumi, operācijas, radiācija, intoksikācija, hormonālie un autoimūni traucējumi, smēķēšana, alkohols, narkotikas, stress un garīgi traucējumi, slikts dzīvesveids , aroda bīstamība un citi.

Dažādas infekcijas, galvenokārt seksuāli transmisīvas infekcijas, var izraisīt auglības vai neauglības samazināšanos, augļa kroplības un / vai abortu. Komplikācijas, kas rodas no infekcijas (piemēram, orhīta un orhoepididimitīta cūciņu cūciņā), kā arī no ārstēšanas ar zālēm (antibiotikām, ķīmijterapiju) bērnam un pat auglim intrauterīnās attīstības laikā (kad māte lieto zāles grūtniecības laikā), var izraisīt uz gametoģenēzes pārkāpumu un būt par iemeslu reprodukcijas problēmām, ar kurām viņš sastapsies, kad būs jau pilngadīgs.

Pēdējo desmitgažu laikā vīriešu sēklu šķidruma kvalitātes rādītāji ir ievērojami mainījušies, tāpēc tās analīzes standarti, spermogrammas, ir vairākas reizes pārskatīti. Ja pagājušā gadsimta vidū koncentrācija 100–60–40 miljoni spermatozoīdu uz mililitru tika uzskatīta par normu, tad 20. gadsimta beigās - 20 miljoni, tagad normas apakšējā robeža ir „nolaidusies” līdz 15 miljoniem 1 mililitrā, ar tilpumu vismaz 1,5 ml. un kopējais skaits vismaz 39 miljoni. Tika pārskatīta arī spermas kustīgums un morfoloģija. Tagad tie veido vismaz 32% no pakāpeniski kustīgajiem un vismaz 4% no normālas spermas.

Bet lai kā arī būtu, neauglība pastāvēja pirms tūkstošiem un miljoniem gadu, un tā notiks nākotnē. Un viņi to reģistrē ne tikai cilvēku pasaulē, bet arī dažādās dzīvās būtnēs, ieskaitot neauglību vai abortu, un to var saistīt ar ģenētiskiem traucējumiem, kas bloķē vai samazina spēju dzemdēt.

Kādi ir šie pārkāpumi?

Pastāv liels skaits ģenētiski reproduktīvo traucējumu, kas var ietekmēt dažādus iedzimtā aparāta līmeņus - genomu (hromosomu, gēnu un epiģenētisko). Tie var negatīvi ietekmēt dažādus attīstības posmus vai reproduktīvās sistēmas darbību, reproduktīvā procesa posmus.

Daži ģenētiski traucējumi ir saistīti ar novirzēm dzimuma veidošanā un dzimumorgānu kroplībām. Piemēram, ja meitene neveido un neveidojas nekādi reproduktīvās sistēmas orgāni dzemdē, viņa var piedzimt ar nepietiekamu attīstību vai pat bez olnīcām vai dzemdes un olvadiem. Zēnam var būt defekti, kas saistīti ar vīriešu dzimumorgānu patoloģijām, piemēram, nepietiekami attīstīta viena vai abas sēklinieki, piedēkļi vai vas deferens, kriptoridisms, hipospadijas. Īpaši smagos gadījumos tiek pārkāpts dzimums, līdz pat bērna piedzimšanas brīdī nav iespējams noteikt tā dzimumu. Kopumā reproduktīvās sistēmas anomālijas ir trešajā vietā starp visām iedzimtām anomālijām - pēc sirds un asinsvadu un nervu sistēmas kroplībām.

Vēl viena ģenētisko traucējumu grupa neietekmē dzimumorgānu veidošanos, bet noved pie pubertātes kavēšanās un / vai ar gametoģenēzes (dzimumšūnu veidošanās procesa) pārkāpumu, hipotalāma-hipofīzes-dzimumdziedzeru ass darbības hormonālo regulēšanu. To bieži novēro ar smadzeņu bojājumiem, ar dzimumdziedzeru funkcijas (hipogonādisms) vai citu endokrīnās sistēmas orgānu funkciju pārkāpumu, un galu galā tas var izraisīt neauglību. Hromosomu un gēnu mutācijas var ietekmēt tikai gametoģenēzi - pilnīgi vai daļēji izjaukt pietiekama skaita un kvalitātes cilmes šūnu ražošanu, to spēju piedalīties apaugļošanā un normāla embrija / augļa attīstību.

Ģenētiski traucējumi bieži ir aborta cēlonis vai faktori. Kopumā lielākā daļa grūtniecības zaudējumu rodas nesen parādījušos hromosomu mutāciju dēļ, kas veidojas nenobriedušu dzimumšūnu dalīšanas laikā. Fakts ir tāds, ka “smagās” hromosomu mutācijas (piemēram, tetraploidija, triploidija, monosomijas un vairums autosomu trisomiju) nav savienojamas ar turpmāko embrija un augļa attīstību, tāpēc šādās situācijās lielākā daļa koncepciju nebeidzas ar dzemdībām.

Cik pāriem ir šī problēma?

Kopumā 15-18% precētu pāru saskaras ar neauglības problēmu, un katrs septītais (apmēram 15%) klīniski reģistrēto grūtniecību beidzas aborts. Lielākā daļa grūtniecības spontāni beidzas agrīnā stadijā. Bieži vien tas notiek tik agri, ka sieviete pat nezina, ka ir stāvoklī - tie ir tā sauktie preklīniskie zaudējumi (neierakstīta grūtniecība). Apmēram divas trešdaļas no visām grūtniecībām tiek zaudētas pirmajā trimestrī - līdz 12 nedēļām. Tam ir bioloģiski iemesli: hromosomu mutāciju skaits abortējošajā materiālā ir aptuveni 50–60%, visaugstākais ir anembryo. Pirmajās dienās - nedēļās šis procents ir vēl lielāks - sasniedz 70%, un mozaicisms hromosomu komplektā ir atrodams 30–50% embriju. Tas saistīts ar ne pārāk augsto grūtniecības efektivitāti (aptuveni 30–40%) IVF / ICSI programmās bez ģenētiskās pirmsimplantācijas (PGD).

Kurš biežāk ir “kļūdainā” gēna nesējs - vīrietis vai sieviete? Un kā saprast, kā ģenētiski "saderīgi" laulātie?

- “Vīriešu” un “sieviešu” neauglības faktori notiek aptuveni vienādā biežumā. Turklāt trešdaļai neauglīgu pāru ir reproduktīvās sistēmas traucējumi no abu laulāto puses. Viņi visi, protams, ir ļoti atšķirīgi. Daži ģenētiski traucējumi ir biežāk sastopami sievietēm, citi biežāk vai galvenokārt vīriešiem. Ir arī pāri, kuriem ir smagi vai smagi viena no partneru reproduktīvās sistēmas traucējumi, kā arī abu laulāto dzimstības samazināšanās, kamēr viņiem ir samazināta spēja ieņemt un / vai palielināts grūtniecības iestāšanās risks. Mainot partneri (kad partneris sasniedz normālu vai augstu reproduktīvo potenciālu), var iestāties grūtniecība. Attiecīgi tas viss rada dīkstāvi par "laulāto nesaderību". Bet kā tāda visiem precētiem pāriem nav ģenētiskas nesaderības. Dabā pastāv šķēršļi savstarpējai krustošanai - dažādām sugām ir atšķirīgs hromosomu komplekts. Bet visi cilvēki pieder pie vienas sugas - Homo sapiens.

Kā tad pāris var pārliecināties, ka tas nav neauglīgs un, pats galvenais, vai viņam var būt veseli pēcnācēji?

Iepriekš nav iespējams precīzi pateikt, vai dotajam pārim būs problēmas ar bērniņu. Tam nepieciešama visaptveroša pārbaude. Un pēc tam nav iespējams garantēt grūtniecības panākumus. Tas ir saistīts ar faktu, ka auglības spēja (būt dzīvotspējīgiem pēcnācējiem) ir ļoti sarežģīta fenotipa iezīme.

Tiek pieņemts, ka cilvēka reproduktīvo sistēmu, viņa spēju iegūt bērnus ietekmē vismaz katrs desmitais gēns - tikai apmēram 2-3 tūkstoši gēnu. Papildus mutācijām cilvēka genomā ir liels skaits (miljoniem) DNS variantu (polimorfismu), kuru kombinācija veido ģenētiskās noslieces uz konkrētu slimību pamatu. Dažādu ģenētisko variantu kombinācija, kas ietekmē spēju iegūt pēcnācējus, ir vienkārši milzīga. Daudziem ģenētiskiem neauglības cēloņiem nav reproduktīvās sistēmas klīnisku izpausmju. Daudzi ģenētiski izraisītie reproduktīvās sistēmas traucējumi klīniski izskatās vienādi pilnīgi dažādu iemeslu dēļ, ieskaitot dažādas hromosomu un gēnu mutācijas, daudziem tā saucamajiem nesindromiskajiem traucējumiem nav specifiskas klīniskās ainas, kas varētu liecināt par specifisku ģenētisko efektu. Tas viss ievērojami sarežģī ģenētisko traucējumu meklēšanu un iedzimtu slimību diagnostiku. Diemžēl pastāv milzīga plaisa starp zināšanām par cilvēku ģenētiku un to praktisko izmantošanu medicīnā. Turklāt Krievijā ir ievērojams ģenētiķu, citoģenētikas un citu medicīnas ģenētikā kvalificētu speciālistu trūkums.

Neskatoties uz to, ar daudzām iedzimtām slimībām un reproduktīvajiem traucējumiem, ieskaitot tos, kas saistīti ar ģenētiskiem faktoriem, ir iespējams iegūt veselus bērnus. Bet, protams, ir jāplāno ārstēšana un profilakse tā, lai pēc iespējas mazinātu pēcnācēju iedzimto slimību un kroplību risku.

Ideālā gadījumā jebkuram precētam pārim pirms grūtniecības plānošanas jāveic visaptveroša, ieskaitot ģenētisko un medicīnisko pārbaudi un konsultācijas. Ģenētiķis izpētīs vēsturi, ciltskoku un, ja nepieciešams, veiks īpašus testus, lai identificētu ģenētiskās slimības / traucējumus vai to pārnēsāšanu. Klīniskā pārbaude, citoģenētiskais pētījums, hromosomu analīze. Vajadzības gadījumā tos papildina ar detalizētāku molekulāro ģenētisko vai molekulāro citoģenētisko pētījumu, tas ir, genoma izpēte par īpašām gēnu mutācijām vai hromosomu mikrostrukturāliem pārkārtojumiem. Tajā pašā laikā ģenētiskā diagnoze ir meklēšana, kas apstiprina, bet nevar pilnībā izslēgt ģenētiskā faktora klātbūtni. Tā var būt vērsta uz mutāciju meklēšanu, un, ja tā tiek atrasta, tad tas ir liels panākums. Bet, ja mutācijas nav atrastas, tas nenozīmē, ka tās nav.

Ja ģenētisko traucējumu diagnosticēšana jau ir tik sarežģīta, tad kā ir ar ārstēšanu?

- Ģenētiskās izmaiņas pašas par sevi patiešām nav izlabojamas. Vismaz līdz šim gēnu terapija ir izstrādāta tikai nelielam skaitam iedzimtu slimību, un šīs slimības galvenokārt nav saistītas ar reproduktīvo sistēmu. Bet tas nenozīmē, ka ģenētiskās slimības, kas ietekmē reprodukciju, nav ārstējamas. Fakts ir tāds, ka ārstēšana var būt atšķirīga. Ja mēs runājam par slimības cēloņa novēršanu, tad tas patiešām ir neiespējami. Bet ir arī cits ārstēšanas līmenis - cīņa ar slimības attīstības mehānismiem. Piemēram, slimībās, kas saistītas ar traucētu gonadotropisko vai dzimumhormonu ražošanu, efektīva ir hormonu aizstāšana vai stimulēšana. Bet ar hormonu receptoru defektu (piemēram, vīriešiem - androgēniem) ārstēšana var būt neefektīva.

Daudzas reproduktīvās problēmas var veiksmīgi atrisināt, izmantojot mākslīgās reproduktīvās tehnoloģijas (ART), starp kurām īpašu vietu ieņem IVF metodes - apaugļošana in vitro. IVF dod iespēju iegūt savus pēcnācējus daudziem pāriem ar smagām neauglības formām un parasto abortu, ieskaitot ģenētisko cēloņu dēļ.

Ar mākslīgās apaugļošanas metožu palīdzību kļuva iespējams pārvarēt neauglību pat ar tik smagiem vīriešu auglības traucējumiem kā azoospermija, oligozoospermija un smaga astheno- / teratozoospermija ar olvadu aizsprostojumu vai neesamību, kas izteikti pārkāpumi olšūnu nobriešanā sievietēm. Ja viņu pašu dzimumšūnas (nobriedušās dzimumšūnas) nav vai ir nepilnīgas, ir iespējams sasniegt apaugļošanos un dzemdēt bērnu, izmantojot donoru dzimumšūnas, un, ja to nav iespējams izturēt, izmantojot surogācijas programmu.

Papildu metodes dzimumšūnu atlasei ļauj apaugļošanai izmantot labākas vīriešu dzimumšūnas. Embriju preimplantācijas ģenētiskā diagnoze (PGD), kuras mērķis ir identificēt hromosomu un gēnu mutācijas, palīdz dzemdēt ģenētiski veselīgus pēcnācējus, kuriem nav vecāku pārnēsāto mutāciju.

Veicinātās reproduktīvās tehnoloģijas var palīdzēt pāriem ar paaugstinātu aborta risku vai bērna piedzimšanu ar nesabalansētu kariotipu un smagām kroplībām. Šādos gadījumos tiek veikta IVF procedūra ar ģenētisko pirmsimplantācijas diagnozi, kurā izvēlas embrijus ar normālu hromosomu komplektu bez mutācijām. Parādās arī jaunas mākslīgās apaugļošanas metodes. Piemēram, sievietēm ar sliktas kvalitātes olšūnām (sieviešu dzimumšūnām to augšanas laikā olnīcā) tiek izmantota olšūnu atjaunošanas tehnoloģija, kurā tiek izmantotas donoru šūnas, no kurām tiek noņemti kodoli. Šajās šūnās tiek ievietoti saņēmēju kodoli, pēc kuriem tie tiek apaugļoti ar vīra spermu.

Vai ir kādi palīgprodukcijas tehnoloģiju trūkumi?

- Jā, tas nākotnē var nelabvēlīgi ietekmēt demogrāfisko ainu. Starp pāriem, kuriem ir problēmas ar reproduktīvo stāvokli un kuri dodas uz IVF, ģenētisko izmaiņu biežums, īpaši saistīts ar traucētu reproduktīvo sistēmu, tiek palielināts. Ieskaitot tos, kas nav diagnosticēti un kurus var nodot nākamajām paaudzēm. Un tas nozīmē, ka nākamās paaudzes arvien vairāk uzņemsies gēnu mutāciju un polimorfismu slogu, kas saistīti ar neauglību un abortu. Lai samazinātu tā iespējamību, nepieciešama visaptveroša medicīniska un ģenētiska izmeklēšana un konsultācijas pāriem ar reproduktīvajām problēmām, ieskaitot pirms IVF, kā arī pirmsdzemdību (pirmsimplantācijas un pirmsdzemdību) diagnostikas izstrāde un plaša izmantošana.

Kas varētu būt patīkamāks par laimīgu laulību? Loģiski, ka vairākums nonāk pie atbildes. Vislabākais ir iespēja kļūt par laimīgiem vecākiem. Biežāk nekā ne, katrs precēts pāris agrāk vai vēlāk domā par tik svarīgu soli kā bērna piedzimšana. Tomēr, par lielu nožēlu, ne visiem izdodas piepildīt savus plānus jau pirmajā mēģinājumā, un 15% pāru šādi centieni ir lemti neveiksmei. Kas varētu izraisīt šo situāciju?

Saskaroties ar līdzīgu problēmu, nekrītiet panikā. Ja vēlme pēc bērniņa nav realizējusies 2-7 mēnešu laikā - tas nav biedējoši. Jums ir nepieciešams nomierināties un nevis pie tā piekāpties. Grūtniecības iemesls ir daudz: no vienkārša psiholoģiska faktora līdz nopietnu problēmu attīstībai.

Šīs problēmas ietver:

vīriešu neauglība;

sievietes neauglība;

imunoloģiska nesaderība (sievietes alerģija pret vīriešu spermas komponentiem) - šajā gadījumā neviens no laulātajiem necieš no patoloģijām, kas var izraisīt neauglību, bet bieži bērni nevar parādīties šādā pārī;

psiholoģiskie aspekti.

Tomēr, ja pilnīgi veselai sievietei ar regulāru seksuālu kontaktu, neizmantojot kontracepciju gada laikā, nav grūtniecības, tad ir pienācis laiks padomāt par to, kas varētu būt vīrietī. Par šo situāciju mums vajadzētu runāt sīkāk - kas tas ir? Kā diagnosticēt? Kā ārstēt?

Vīriešu neauglība - neskatoties uz regulāru dzimumaktu - ir vīrieša spermas nespēja apaugļot sievietes olšūnu. Ideālā gadījumā vesela vīrieša spermogrammā 1 ml spermas vajadzētu būt apmēram 20 miljoniem spermas šūnu, kas strauji virzās uz priekšu un ir spējīgas apaugļoties. Arī apmēram 50% spermas jābūt pareizai struktūrai.

Iemesli

Iemesli, kas var izraisīt vīriešu neauglību, var būt šādi:

komplikācija pēc cūciņas;

uroģenitālā trakta iekaisums;

cukura diabēts (ejakulācijas traucējumi);

neliels daudzums un lēna spermas aktivitāte spermā (nav izslēgta arī pilnīga “kurkuļu” neesamība);

psiholoģiskā neauglība (kad vīrietis zemapziņas līmenī ir pakļauts bailēm no atbildības nākotnē, kas radīsies, piedzimstot bērniņam, vai citu obsesīvu baiļu un argumentu klātbūtnē);

imunoloģiskā neauglība (antivielu veidošanās, kas traucē spermai normāli veikt tām noteiktās funkcijas).

Nu, visvienkāršākais un visbiežākais iemesls, kas nāk prātā pēdējais, ir sliktu ieradumu klātbūtne. Smēķēšana, alkohola lietošana arī nelabvēlīgi ietekmē vīrieša ķermeni kopumā un jo īpaši reproduktīvās funkcijas.

Diagnostika

Vīriešu neauglība ir sadalīta:

primārā - kurā vīrietis nevarēja piesūcināt nevienu pretējā dzimuma pārstāvi;

sekundārs - kad vismaz viena sieviete kļuva stāvoklī no konkrēta vīrieša.

Urologs andrologs un endokrinologs andrologs palīdzēs identificēt šo patoloģiju vīrietī un noteikt šī stāvokļa cēloni. Pētījuma sākums ir spermas testa veikšana. Šādu analīzi parasti sauc par spermogrammu. Tas nosaka spermas aktivitāti un dzīvotspēju, papildus tiek veikts citu patoloģisko izmaiņu novērtējums.

Ārsti var arī ieteikt citus pētījumus, lai noteiktu precīzu cēloni vai patoloģiju:

Prostatas dziedzera ultraskaņa;

hormonu analīze;

imūnās neauglības diagnoze - MAR tests;

bakterioloģiskā kultūra uroģenitālās sfēras infekciozo patoloģiju noteikšanai.

Atkarībā no testu rezultātiem speciālists izrakstīs ārstēšanu. Terapija ir sadalīta trīs metodēs, kuras tiks apskatītas turpmāk.

Ārstēšanas metodes

Konservatīvā terapija

Tas sastāv no narkotiku lietošanas dažādas izcelsmes dzimumorgānu infekciju klātbūtnē. Līdzīgu ārstēšanas veidu bieži izraksta neauglības klātbūtnē hormonālas mazspējas dēļ.

Ķirurģiskā ārstēšana

Tas tiek izrakstīts urīnizvadkanāla anomāliju, cirkšņa trūces un citu anatomisku anomāliju klātbūtnes gadījumā, kuras nevar koriģēt bez operācijas.

Alternatīva terapija

Šī metode tiek izmantota nopietnu reproduktīvo traucējumu klātbūtnē spēcīgākā dzimuma pārstāvēs. Tas sastāv no mākslīgas spermas ievadīšanas sieviešu dzimumorgānos, lai panāktu apaugļošanu.

Neauglības ārstēšanai jābūt visaptverošai un adekvātai. Turklāt viņi iepazīstināja ar stiprāko dzimumu (ne tikai veicot diagnozi, bet arī plānojot grūtniecību), kas būtu jāpārskata savs dzīves ritms un, ja nepieciešams, tas jāpielāgo. Ir nepieciešams atteikties no sliktiem ieradumiem, sākt ēst pareizi un neaizmirstiet par labu atpūtu. Intīma rakstura problēmu risināšanu vīriešiem var panākt, izmantojot ārstniecības augus vīriešu reproduktīvās sistēmas patoloģiju ārstēšanai un profilaksei. Diezgan bieži pēc sava uztura un atpūtas normalizēšanas un ievērojot vienkāršus noteikumus, reproduktīvā funkcija normalizējas bez papildu iejaukšanās.

Lielākā daļa zināmo mutāciju izraisa pubertātes neesamību vai kavēšanos un tā rezultātā neauglību. Tomēr cilvēki, kuriem ir normāla seksuālā attīstība, redz ārstu par neauglību. Tagad lielākajai daļai mutāciju, kas izraisa neauglību, skrīningam nav praktiskas nozīmes. Tomēr daži gadījumi ir pelnījuši īpašu pieminēšanu, jo tie bieži sastopami ikdienas praksē.

Vas deferens divpusējā aplāzija

Divpusēja vas deferens aplāzija ir sastopama 1-2% neauglīgu vīriešu. Saskaņā ar lielāko daļu datu, 75% gadījumu tiek atklātas CF gēna mutācijas, kas izraisa cistisko fibrozi. Galvenais risks šādos gadījumos ir bērna piedzimšanas iespēja ar cistisko fibrozi. Ir jāpārbauda abu partneru mutācijas un pēc tam jāveic atbilstošas \u200b\u200bkonsultācijas. Ja abi partneri ir cistiskās fibrozes nesēji, tā risks bērnam sasniedz 25% (atkarībā no mutācijas rakstura). Pat ja vīrietī tiek atrasta tikai viena mutācija, kas noved pie cistiskās fibrozes, un sieviete nav nesēja, labāk to droši spēlēt un nosūtīt pārim uz konsultācijām pie ģenētiķa. Aptuveni 20% gadījumu vas deferens divpusējo aplāziju pavada nieru kroplības, un vienā pētījumā šādi pacienti neatklāja mutācijas, kas izraisīja cistisko fibrozi (lai gan analizēto mutāciju skaits bija mazs).

Jāuzsver, ka masveida izmeklēšanas mērķis ir identificēt cistisko fibrozi, nevis aplāziju. Mutāciju kombinācijas, kas izraisa vas deferens aplāziju, ir dažādas un sarežģītas, kas apgrūtina konsultācijas par šo slimību. Pirmajos vas deferens divpusējās aplāzijas ģenētikas pētījumos nebija viena dalībnieka, kas būtu homozigots AF508 mutācijai, kas ir visizplatītākais no CF gēna mutācijām, kas klasiskajā cistiskās fibrozes formā notiek 60–70% gadījumu. Apmēram 20% pacientu viņi nekavējoties atrod divas cistiskajai fibrozei raksturīgā CF gēna mutācijas - daudzos gadījumos tās ir missense mutācijas (divu alēļu kombinācija, kas izraisa vieglu cistiskās fibrozes formu, vai vienas alēles, kas izraisa vieglu slimības formu, un viena, kas ir smaga). Polimorfisms tika atklāts arī 8. intronā, kurā timīnu skaits dažādās alēlēs ir 5, 7 vai 9. 5T alēles klātbūtnē transkripcijas laikā tiek izlaists eksons 9 un mRNS, un olbaltumviela tiek vēl vairāk saīsināta. Visizplatītākais genotips vas deferens divpusējā aplāzijā (apmēram 30% gadījumu) ir alēles, kas satur mutāciju, kas izraisa cistisko fibrozi, un 5T alēles kombinācija.

R117H mutācija ir iekļauta masu pārbaudē, jo tās kombinācija ar citām, smagākām CF gēna mutācijām var izraisīt cistisko fibrozi. Ja tiek atklāta R117H mutācija, tiek veikts atvasinājumu tests 5T / 7T / 9T polimorfisma klātbūtnei. Kad tiek atklāta 5T alēle, jānoskaidro, vai tā atrodas tajā pašā hromosomā ar R117H (t.i., cis stāvoklī), vai otrā (trans stāvoklī). 5T alēle stāvoklī “attiecībā pret R117H” izraisa cistisko fibrozi, un, ja sievietei ir arī kāda no alēles, kas izraisa slimību, cistiskās fibrozes risks bērnam ir 25%. Cistiskās fibrozes ģenētikas sarežģītība kļūst acīmredzama, aplūkojot 5T alēles homozigotu fenotipu daudzveidību. 5T alēles klātbūtne samazina mRNS stabilitāti, un ir zināms, ka pacientiem, kuriem nemainīgs mRNS līmenis ir 1–3% no normas, klasiskā formā attīstās cistiskā fibroze. Ar nemainītu mRNS līmeni vairāk nekā 8-12% no normas slimība neparādās, un vidējā līmenī ir iespējamas dažādas iespējas, sākot no pilnīgas slimības izpausmju neesamības līdz pat vas deferens divpusējai aplāzijai un vieglai cistiskajai fibrozei. Jāatzīmē arī, ka vas deferens aplāzija vieglos gadījumos ir arī vienpusēja. Starp visiem iedzīvotājiem 5T alēle notiek ar frekvenci aptuveni 5%, ar vienpusēju vas deferens aplāziju ar biežumu 25% un ar divpusēju aplāziju ar biežumu 40%.

Amerikas Medicīnas ģenētikas koledža un Amerikas Dzemdību speciālistu un ginekologu koledža iesaka noteikt tikai 25 mutācijas, kuru izplatība ASV populācijā ir vismaz 0,1%, un 5T / 7T / 9T polimorfisma analīze jāveic tikai kā atvasinātu testu. Tomēr praksē daudzas laboratorijas var samazināt izmaksas, iekļaujot šo analīzi pamatprogrammā, kas, kā parādīts iepriekš, var radīt milzīgas grūtības rezultātu interpretācijā. Jāatceras, ka masveida izmeklēšanas mērķis ir cistiskās fibrozes noteikšana.

Spermatoģenēzi regulējošie gēni

Gēni, kas, iespējams, ir atbildīgi par spermatoģenēzi, tiek kartēti Y-x hromosomā AZF reģionā, kas atrodas Yq11 lokusā (SR Y gēns atrodas Y hromosomas īsajā pusē). Virzienā no centromēra uz pleca distālo daļu secīgi atrodas sekcijas AZFa, AZFb un AZFc. AZFa reģionā USP9Y un DBY gēni atrodas, AZFb reģionā - RBMY gēnu komplekss un / 4Z / c reģionā - DAZ gēns.

Daži no spermatoģenēzes regulēšanā iesaistītajiem gēniem ir pārstāvēti genomā vairākos eksemplāros. Acīmredzot genomā ir 4–6 DAZ gēna kopijas un 20–50 RBMY ģimenes gēni vai pseidogēni. DBY un USP9Y genomā tiek parādīti kā viena kopija. Tā kā ir daudz atkārtojošu secību un atšķirīgas pētījumu struktūras, Y hromosomas zonu, kas kontrolē spermatoģenēzi, analīze ir saistīta ar ievērojamām grūtībām. Piemēram, deleciju noteikšana AZF reģionā lielākoties tika veikta, analizējot DNS marķēšanas vietas, īsas DNS sekvences ar zināmu hromosomu lokalizāciju. Jo vairāk tie tiek analizēti, jo lielāka ir dzēšanas iespēju noteikšanas iespējamība. Kopumā dzēšanas gadījumi AZF reģionā biežāk tiek novēroti neauglīgiem vīriešiem, taču ir zināmi arī to atklāšanas gadījumi veseliem vīriešiem.

Pierādījumus, ka AZF reģionā ir gēni, kas regulē spermatoģenēzi, sniedza intragēna dzēšana USP9Y gēnā, ko sauc arī par DFFRY (jo tas ir homologs ar atbilstošo FF gēnu Drosophila). Nevainīgam vīrietim tika atrasti četri bāzes pāri, kas nebija viņa veselajam brālim. Šie novērojumi kopā ar in vitro analīzi liecināja, ka USP9Y gēna mutācija izjauc spermatoģenēzi. Atkārtoti analizējot iepriekš publicētos datus, pētnieki atrada vēl vienu atsevišķu dzēšanu USP9Y gēnā, kas traucē spermatoģenēzi.

Pārskatot datus, kas iegūti ap 5000 neauglīgu vīriešu aptaujā par Y hromosomas mutāciju, atklājās, ka aptuveni 8,2% gadījumu (salīdzinot ar 0,4% veseliem) ir dzēšami vienā vai vairākās AZF reģiona daļās. Dažos pētījumos rādītāji svārstījās no 1 līdz 35%. Saskaņā ar iepriekšminēto pārskatu, deleīcijas visbiežāk notiek AZFc (60%), tad AZFb (16%) un AZFa (5%). Atlikušie gadījumi ir svītrojumu apvienojums vairākās jomās (visbiežāk iekļaujot svītrojumus AZFc). Lielākā daļa mutāciju tika atklātas vīriešiem ar azoospermiju (84%) vai smagu oligozoospermiju (14%), kas tiek definēta kā spermatozoīdu skaits mazāks par 5 miljoniem / ml. AZF dzēšanas datu interpretācija ir ārkārtīgi sarežģīta, jo:

1. tie ir sastopami gan neauglīgiem, gan veseliem vīriešiem;
2. dAZ un RBMY kopu, kas satur vairākas gēnu kopijas, klātbūtne apgrūtina analīzi;
3. dažādos pētījumos ir pētīti dažādi spermas parametri;
4. y-hromosomu kontinenta karšu komplekts atkārtotu secību klātbūtnes dēļ nebija pilnīgs;
5. nebija pietiekamu datu par veseliem vīriešiem.

Dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās 138 vīrieši no pāriem, kuri devās pie ārsta uz IVF, 100 veseliem vīriešiem un 107 jauniem Dānijas militārpersonām tika noteikti dzimumhormoni, spermas parametri un analizēta AZF teritorija. AZF reģiona izpētei tika izmantota 21 DNS marķēšanas vieta; normālos spermas parametros un visos gadījumos, kad spermatozoīdu skaits pārsniedza 1 miljonu / ml, svītrojumi netika atrasti. Dzēšanas gadījumi AZFc reģionā tika atklāti 17% idiopātiskas azoospermijas vai kriptozoospermijas gadījumu un 7% gadījumu ar cita veida azoospermiju un kriptozoospermiju. Interesanti atzīmēt, ka nevienam no pētījuma dalībniekiem nebija izdzēsumu AZFa un AZFb reģionos. Tas liek domāt, ka gēni, kas atrodas AZFc reģionā, ir vissvarīgākie spermatoģenēzē. Vēlāk tika veikts lielāks pētījums, kas deva līdzīgus rezultātus.

Ja tiek konstatētas dzēšanas Y hromosomā, tas jāapspriež ar abiem nākamajiem vecākiem. Galvenais pēcnācēju risks ir tāds, ka dēli var mantot šo dzēšanu no tēva un būs neauglīgi - šādi gadījumi ir aprakstīti. Liekas, ka šīs svītrošanas neietekmē IVF efektivitāti un grūtniecības biežumu.

Trausla X hromosomu sindroms sievietēm ar priekšlaicīgu olnīcu mazspēju

Sporādos priekšlaicīgas olnīcu mazspējas gadījumos apmēram 2–3% sieviešu notiek primutācija FMR1 gēnā, kas ir atbildīgs par trausla X hromosomas sindroma rašanos; sievietēm ar iedzimtu priekšlaicīgu olnīcu mazspēju šīs premutācijas biežums sasniedz 12-15%. Trauslo vietu Xq28 lokusā var noteikt, izmantojot kariotipu šūnas, kas audzētas folijskābes deficīta apstākļos, bet parasti tiek analizēta DNS. Trausla X hromosomas sindroms attiecas uz slimībām, kuras izraisa palielināts trinukleotīdu atkārtojumu skaits: parasti FMR1 gēns satur mazāk par 50 CCG secības atkārtojumiem, premutācijas nesējos to skaits ir 50-200, bet vīriešiem ar trauslu X hromosomu sindromu vairāk nekā 200 ( pilnīga mutācija). Trauslo X hromosomu sindromu raksturo ar X saistīts dominējošais mantojuma veids ar nepilnīgu iespiešanos.

Ir svarīgi identificēt premutācijas nesējus, jo tie var būt arī citi ģimenes locekļi: viņiem var būt dēli ar trauslu X-hromosomu sindromu, kas izpaužas kā garīga atpalicība, raksturīgas sejas iezīmes un makroorhisms.

Sekundārais hipogonadisms un Kalmana sindroms vīriešiem

Vīriešiem ar Kalmana sindromu raksturīga anosmija un sekundārs hipogonadisms; Ir iespējami arī sejas defekti viduslīnijā, vienpusēja nieru ageneze un neiroloģiski traucējumi, piemēram, sinkinēzija, okulomotoriski un smadzenīšu traucējumi. Kalmana sindromu raksturo ar X saistīts recesīvs mantojuma tips, un to izraisa KALI gēna mutācijas; liecina, ka Kalmana sindroms veido 10-15% gadījumu no gonadotropisko hormonu izolēta deficīta vīriešiem ar anosmiju. Nesen tika atklāts autosomāli dominējošs Kalmana sindroma veids, ko izraisa FGFR1 gēna mutācijas. Ar izolētu gonadotropo hormonu deficītu bez anosmijas visbiežāk tiek konstatētas GnRHR gēna (gonadoliberīna receptoru gēna) mutācijas. Tomēr tie ir tikai 5-10% no visiem gadījumiem.

Reproduktīvās funkcijas traucējumitā ir pāra spēja ieņemt regulāru dzimumaktu laikā bez aizsardzības 1 gadu. 75–80% gadījumu grūtniecība notiek jaunu, veselīgu laulāto regulārās seksuālās dzīves pirmajos 3 mēnešos, tas ir, kad vīram ir 30 gadu un viņa sievai ir 25 gadi. Vecākā vecuma grupā (30-35 gadi) šis periods palielinās līdz 1 gadam, bet pēc 35 gadiem - vairāk nekā 1 gadu. Aptuveni 35–40% no neauglīgajiem pāriem izraisa vīrietis, 15–20% gadījumu reproduktīvās disfunkcijas ir jaukts faktors.

Reproduktīvās disfunkcijas cēloņi vīriešiem

Parenhimālas (sekrēcijas) reproduktīvās funkcijas traucējumi: traucēta spermatoģenēze (spermatozoīdu veidošanās sēklinieku izliektajās sēklveida kanāliņos), kas izpaužas kā aspermija (spermatoģenēzes šūnu un spermatozoīdu neesamība ejakulātā), azoospermija (spermatozerozerozerozerēmijas neesamība, spermatozerozerozerozēmijas trūkums) kustīgums, spermas struktūras pārkāpums.

Pārkāpumi sēklinieku funkcija:

kriptoridisms, monorhisms un sēklinieku hipoplāzija;

orhīts (vīrusu etioloģija);

sēklinieku vērpes;

primārā un sekundārā iedzimta hipogonadisms;

paaugstināta temperatūra - termoregulācijas pārkāpums sēkliniekos (varikocele, hidrocēle, stingri apģērbi);

tikai sertoli šūnu sindroms;

cukura diabēts;

pārmērīgs fiziskais stress, psiholoģiskais stress, smagas hroniskas slimības, vibrācija, ķermeņa pārkaršana (darbs karstajos veikalos, ļaunprātīga izmantošana pirtī, drudzis), hipoksija, fiziskās aktivitātes trūkums;

endogēnas un eksogēnas toksiskas vielas (nikotīns, alkohols, narkotikas, ķīmijterapija, aroda bīstamība);

staru terapija;

Muskoviscidozes gēna mutācija (iedzimta vas deferens neesamība: obstruktīva azoospermija, ko nosaka ar polimerāzes ķēdes reakciju; Y hromosomas mikrodelecija (dažādas smaguma pakāpes spermatoģenēzes traucējumi, kariotipa pārkāpums - strukturālās hromosomu izmaiņas) kleinfeltera sindroms,   XYY sindroms, hromosomu translokācijas, autosomāla aneuplodija) - fluorescences hibridizācijas (FISH) metode, izmantojot dažādu hromosomu zondes ar fluorohromu iezīmētas zondes.

Reproduktīvās disfunkcijas cēloņi sievietēm

Iekaisuma procesi un to sekas (saaugumi iegurnī un olvadu aizsprostojums - “olvadu-peritoneālais faktors);

endometrioze;

hormonālie traucējumi;

dzemdes audzēji (fibroids).

olnīcu audzēji (cistomas).

Hormonālie un ģenētiskie traucējumi ir retāk sastopami. Jāatzīmē, ka, pateicoties ģenētikas sasniegumiem, kļuva iespējams diagnosticēt vairākus vīriešu reproduktīvās disfunkcijas cēloņus, kas iepriekš nebija zināmi. Jo īpaši šī AZF - faktora - lokusa definīcija Y hromosomas garajā rokā, kas ir atbildīga par spermatoģenēzi. Līdz ar spermogrammas zudumu tiek atklāti rupji pārkāpumi līdz azoospermijai.
  Dažos gadījumos, pat veicot visdetalizētāko pārbaudi, nav iespējams noteikt neauglības cēloni.

Šajā gadījumā mēs varam runāt par idiopātisku auglības samazināšanos. Idiopātiska auglības samazināšanās vīriešu neauglības proporcijā vidēji notiek 25-30% (pēc dažādiem avotiem no 1 līdz 40%). Acīmredzot tik lielu neatbilstību etioloģijas novērtēšanā izraisa izmeklēšanas vienveidības trūkums un iegūto klīniskās un medicīniskās vēstures datu interpretācijas atšķirības, kas arī apstiprina vīriešu neauglības problēmas sarežģītību un nepietiekamo izpēti.

Neauglības ārstēšana

Šodien reproduktīvās zāles   viņam ir daudz zināšanu par visu veidu un formu neauglības ārstēšanu. Galvenā procedūra vairāk nekā trīs gadu desmitus ir apaugļošana in vitro (IVF). IVF procedūru labi nosaka ārsti visā pasaulē. Tas sastāv no vairākiem posmiem: ovulācijas stimulēšana sievietē, folikulu nobriešanas kontrole, sekojoša olšūnu un spermas savākšana, apaugļošana in vitro, embriju augšanas uzraudzība, augstākās kvalitātes embriju pārvietošana uz dzemdi daudzumā, kas nav lielāks par 3.

Ārstēšanas posmi ir standarta, taču ķermeņa īpašībām un indikācijām uz IVF nepieciešama individuāla pieeja gan īpašu zāļu iecelšanā, gan katra ārstēšanas posma noteikšanā.

Gandrīz visas reproduktīvās medicīnas klīnikas piedāvā jaunas metodes, to efektivitāti ārstēšanā ir pierādījuši desmitiem un simtiem tūkstošu dzimušu bērnu. Bet tomēr tikai viena IVF izmantošanas efektivitāte nepārsniedz 40%. Tāpēc galvenais reproduktologu uzdevums visā pasaulē ir palielināt veiksmīgu mākslīgās apsēklošanas ciklu skaitu. Tātad nesen reproduktīvās medicīnas klīnikās tika praktizēta piecu dienu vecu embriju (blastocistu) pārstādīšana, nevis “jaunāki”, trīs dienu veci. Blastocista ir optimāla pārvietošanai, jo šajā laikā ir vieglāk noteikt šāda embrija izredzes uz tālāku attīstību mātes ķermenī.

Citas mākslīgās reproduktīvās tehnoloģijas metodes palīdz uzlabot statistiku par veiksmīgu apaugļošanu, kuru saraksts dažādās reproduktīvās medicīnas klīnikās var būt atšķirīgs.

Kopīga neauglības ārstēšanas metode ir ICSI (ICSI), kas nozīmē tiešu spermas ievadīšanu olšūnā. ICSI parasti ir indicēts sekrēcijas tipa vīriešu neauglībai un diezgan bieži tiek kombinēts ar IVF. Tomēr ICSI, kas liecina par 200-400 pieaugumu, ļauj mums spermas stāvokli novērtēt tikai virspusēji, ar īpaši smagām spermas patoloģijām ar to nepietiek. Tāpēc 1999. gadā zinātnieki ierosināja novatoriskāku IMSI metodi. Tas ierosina pieaugumu par 6 600 reizēm un ļauj novērtēt mazākās vīriešu dzimumšūnu struktūras novirzes.

Embriju ģenētisko anomāliju riska novērtēšanai tiek izmantotas tādas metodes kā ģenētiskā diagnoze pirms implantācijas (PGD) un salīdzinošā genoma hibridizācija (CGH). Abas metodes ietver embrija pārbaudi attiecībā uz embrija genoma patoloģiskām izmaiņām, pat pirms tā tiek nodota sievietes dzemdē. Šīs metodes ne tikai palielina in vitro apaugļošanas efektivitāti un ir norādītas uz ģenētiskām patoloģijām pāra genotipā, bet arī samazina pašaborta risku un bērnu ar piedzimšanu ar ģenētiskām novirzēm risku.

Vispārīgi dati

Personas reproduktīvo procesu vai reprodukciju veic ar daudzsavienojumu reproduktīvo orgānu sistēmu, kas nodrošina dzimumšūnu spēju apaugļot, ieņemt, zīdīt implantēt un implantēt, embrija, embrija un augļa intrauterīnai attīstībai, sievietes reproduktīvajai funkcijai, kā arī jaundzimušā ķermeņa sagatavošanai jauniem dzīves apstākļiem. ārējā vide.

Reproduktīvo orgānu ontoģenēze ir neatņemama ķermeņa vispārējās attīstības ģenētiskās programmas sastāvdaļa, kuras mērķis ir nodrošināt optimālus apstākļus pēcnācēju reprodukcijai, sākot ar viņu ražoto dzimumdziedzeru un gametu veidošanos, to apaugļošanu un beidzot ar veselīga mazuļa piedzimšanu.

Pašlaik tiek identificēts kopējais gēnu tīkls, kas atbild par ontoģenēzi un reproduktīvās sistēmas orgānu veidošanos. Tas ietver: 1200 gēnus, kas iesaistīti dzemdes attīstībā, 1200 prostatas gēnus, 1200 sēklinieku gēnus, 500 olnīcu gēnus un 39 gēnus, kas kontrolē dzimumšūnu diferenciāciju. Starp tiem tika identificēti gēni, kas nosaka bipotenciālo šūnu diferenciācijas virzienu pēc vīriešu vai sieviešu tipa.

Visas reproduktīvā procesa daļas ir ārkārtīgi jutīgas pret vides faktoru negatīvo ietekmi, kas noved pie reproduktīvās funkcijas traucējumiem, vīriešu un sieviešu neauglības un ģenētisko un ģenētisko slimību parādīšanās.

REPRODUKTĪVO SISTĒMU ĶERMEŅU ONTOGĒNĒZE

Agrīna ontoģenēze

Reproduktīvo orgānu ontoģenēze sākas ar primāro cilmes šūnu vai gonocītu parādīšanos, kuras jau ir atklātas

divu nedēļu embrija stadijas. Gonocīti migrē no zarnu ektodermas caur dzeltenuma maisa endodermu uz dzimumdziedzeru primordijas vai dzimumorgānu grēdu reģionu, kur tie sadalās ar mitozi, veidojot nākamo dzimumšūnu kopu (līdz 32 embrioģenēzes dienām). Gonocītu turpmākās diferenciācijas hronoloģija un dinamika ir atkarīga no jaunattīstības organisma dzimuma, savukārt dzimumdziedzeru ontogeneze ir saistīta ar urīna sistēmas orgānu un virsnieru dziedzeru ontogenezēm, kopā veidojot dzimumu.

Pašā ontoģenēzes sākumā trīs nedēļu embrijā nefrogēnas nabas apvidū (starpposma mezodermas atvasinājums) veidojas primārās nieres (nieres) kanāliņu primordijs. pronephros.3–4 attīstības nedēļu laikā, veidojoties mandelēm uz pronefrosa (nefrotomu apgabala) kanāliņiem, veidojas pirmatnējs pumpurs vai mezonefross.Tuvojoties 4 nedēļām, gonone rudiments sāk veidoties mezonefrosa ventrālajā pusē, attīstoties no mezotelija un pārstāvot vienaldzīgus (bipotenciālus) šūnu veidojumus, un pronefrotiskās kanāliņi (kanāli) ir savienoti ar mezonefrosa kanāliņiem, kurus sauc par vilku vadi.Savukārt paramesonefrāli vai mullera kanāliveidojas no starpposma mezodermas sekcijām, kuras ir izolētas Vilka kanāla ietekmē.

Audzes urīnvada primordijas formā veidojas abu vilku vadu distālajā galā zonā, kur tie nonāk kloacā. Pēc 6-8 attīstības nedēļām tie dīgst vidējā mezodermā un veido kanāliņus metanephrosir sekundārā vai galīgā (galīgā) niere, ko veido šūnas, vilku kanālu aizmugures atvasinājumi un mezonefrosa aizmugures nefrogēnie audi.

Tagad apsveriet cilvēka bioloģiskā dzimuma ontoģenēzi.

Vīriešu veidošanās

Vīriešu veidošanās sākas 5–6 embrija attīstības nedēļās ar vilku kanālu pārvērtībām un beidzas ar 5. augļa attīstības mēnesi.

6-8 nedēļu laikā pēc embrija attīstības no vilku kanālu aizmugures atvasinājumiem un mezonefrosa aizmugurējās daļas nefrogēniem audiem mezenhīms aug gar primārās nieres augšējo malu, veidojot dzimumorgānu vadu (vadu), kas atdalās, savienojot ar primārajām nieru kanāliņām, kas ieplūst tā kanālā, un dod

sēklinieku sākums. Izejas ceļi tiek veidoti no vilku kanāliem. Vilku vadu vidusdaļa ir pagarināta un pārveidota par efektīgiem kanāliem, un no apakšējās daļas veidojas sēklas pūslīši. Primārās nieres kanāla augšējā daļa kļūst par epididimiju (epididymis), un kanāla apakšējā daļa pārvēršas par eferentu kanālu. Pēc tam Mullera kanāli tiek samazināti (atrofija), un no tiem paliek tikai augšējie gali (mirgojoša hydatide) un apakšējie gali (vīrieša dzemde). Pēdējais atrodas prostatas dziedzera (prostatas) biezumā vietā, kur vas deferens ieplūst urīnizvadkanālā. No uroģenitālā sinusa sienas (urīnizvadkanāla) epitēlija testosterona ietekmē attīstās prostatas, sēklinieku un Kūpera (bulbourethral) dziedzeri, kuru līmenis augļa 3-5 mēnešu asinīs sasniedz tādu līmeni, kas ir nobrieduša vīrieša asinīs, kas nodrošina dzimumorgānu maskulinizāciju.

Testosterona kontrolē iekšējo vīriešu dzimumorgānu struktūras veidojas no augšējā mezonefrosa vilku kanāliem un kanāliņiem, un, saskaroties ar dihidrotestosteronu (testosterona atvasinājumu), ārējie vīriešu dzimumorgāni veidojas. Prostatas muskuļu un saistaudu elementi attīstās no mezenhīma, un prostatas lūmeni veidojas pēc piedzimšanas pubertātē. Dzimumloceklis veidojas no glans dzimumlocekļa primordija dzimumorgānu tuberkulā. Šajā gadījumā dzimumorgānu krokas aug kopā un veido sēklinieku ādas daļu, kurā vēdera dobuma izvirzījums aug caur cirkšņa kanālu, kurā pēc tam pārvietojas sēklinieki. Sēklinieku pārvietošana iegurņa rajonā uz turpmāko cirkšņa kanālu vietu sākas ar 12 nedēļu embriju. Tas ir atkarīgs no androgēnu un horiona hormona darbības un rodas anatomisko struktūru pārvietošanas dēļ. Sēklinieki iziet cauri cirkulācijas kanāliem un sasniedz sēklinieku tikai 7-8 mēnešus pēc attīstības. Sēklinieku aizkavēta nolaišanās sēkliniekos (dažādu iemeslu dēļ, ieskaitot ģenētiskus), attīstās vienpusēja kriptorhidisms.

Sievietes veidošanās

Mātītes veidošanās notiek ar Mullerijas kanālu piedalīšanos, no kuriem 4-5 attīstības nedēļu laikā veidojas sieviešu iekšējo dzimumorgānu rudmenti: dzemde, olvadi,

maksts augšējās divas trešdaļas. Vaginālā kanalizācija, dobuma, ķermeņa un dzemdes kakla veidošanās notiek tikai 4-5 mēnešus vecam auglim, attīstot mezenhīmu no primārā nieru ķermeņa pamatnes, kas palīdz iznīcināt dzimumorgānu auklu brīvos galus.

Olnīcu smadzeņu daļa tiek veidota no primārā nieru ķermeņa paliekām, un no dzimumorgānu ruļļa (epitēlija primordijs) turpinās dzimumorgānu auklu augšana nākamo olnīcu kortikālajā daļā. Turpmākas dīgšanas rezultātā šie dzīslas tiek sadalīti pirmatnējos folikulos, no kuriem katrs sastāv no gonocītu, ko ieskauj folikulu epitēlija slānis - šī ir rezerve nākotnes nobriedušu oocītu veidošanai ovulācijas laikā (apmēram 2 tūkstoši). Seksuālo auklu augšana turpinās pēc meitenes piedzimšanas (līdz pirmā dzīves gada beigām), bet jauni pirmatnējie folikuli vairs neveidojas.

Pirmā dzīves gada beigās mezenhīms atdala dzimumorgānu auklas no dzimumorgānu grēdām, un šis slānis veido olnīcu saistaudu (olbaltumvielu) membrānu, virs kuras dzimumorgānu grēdu paliekas tiek saglabātas neaktīva pirmatnējā epitēlija formā.

Dzimuma diferenciācijas un pasliktināšanās līmeņi

Cilvēka dzimums ir cieši saistīts ar ontoģenēzes un reprodukcijas iezīmēm. Ir 8 dzimuma diferenciācijas līmeņi:

Ģenētiskais dzimums (molekulārais un hromosomu) vai dzimums gēnu un hromosomu līmenī;

Gamete dzimums vai vīriešu un sieviešu dzimumšūnu morfoģenētiskā struktūra;

Dzimumdziedzeru dzimums vai sēklinieku un olnīcu morfoģenētiskā struktūra;

Hormonāls sekss vai vīriešu vai sieviešu dzimumhormonu līdzsvars organismā;

Somatisko (morfoloģisko) dzimumu vai antropometriskos un morfoloģiskos datus par dzimumorgāniem un sekundārajām seksuālajām īpašībām;

Personas garīgais dzimums vai garīgā un seksuālā pašnoteikšanās;

Sociālais dzimums vai indivīda lomas noteikšana ģimenē un sabiedrībā;

Pilsoņu dzimums vai dzimums, kas reģistrēts, izsniedzot pasi. To sauc arī par vecāku seksu.

Ja sakrīt visu līmeņu dzimumu diferenciācija un visu reproduktīvā procesa daļu normalizēšanās, cilvēks attīstās ar normālu bioloģisko vīriešu vai sieviešu dzimumu, normālu seksuālo un ģeneratīvo potenciālu, seksuālo identitāti, psihoseksuālo orientāciju un izturēšanos.

Diagramma par attiecībām starp dažādiem dzimuma diferenciācijas līmeņiem cilvēkiem ir parādīta 1. attēlā. 56.

Dzimuma diferenciācijas sākums būtu jāapsver pēc 5 embrioģenēzes nedēļām, kad mezenhīma augšanas rezultātā veidojas seksuāla tuberkle, kas potenciāli attēlo vai nu glans dzimumlocekļa rudimentu, vai klitora rudimentu - tas ir atkarīgs no nākotnes bioloģiskā dzimuma veidošanās. Ap šo laiku dzimumorgānu krokas tiek pārveidotas vai nu sēkliniekos, vai labiajās. Otrajā gadījumā starp dzimumorgānu tuberkulu un dzimumorgānu krokām atveras primārā dzimumorgānu atvere. Jebkura dzimuma diferenciācijas pakāpe ir cieši saistīta gan ar normālas reproduktīvās funkcijas veidošanos, gan ar tās traucējumiem, ko papildina pilnīga vai nepilnīga neauglība.

Ģenētiskais dzimums

Gēnu līmenis

Dzimuma diferenciācijas gēnu līmeni raksturo gēnu ekspresija, kas nosaka bipotenciālo šūnu veidojumu seksuālās diferenciācijas virzienu (skat. Iepriekš) vai nu pēc vīriešu, vai sievietes tipa. Mēs runājam par veselu gēnu tīklu, ieskaitot gēnus, kas atrodas gan uz gonosomiem, gan uz autosomām.

2001. gada beigās gēniem, kas kontrolē reproduktīvo orgānu ontoģenēzi un dzimumšūnu diferenciāciju, tika piešķirti 39 gēni (Chernykh VB, Kurilo LF, 2001). Acīmredzot tagad to ir vēl vairāk. Apsveriet vissvarīgāko no tiem.

Nav šaubu, ka centrālā vieta vīriešu dzimuma diferenciācijas ģenētiskās kontroles tīklā atbilstoši vīriešu tipam pieder SRY gēnam. Šis bezkopijas gēnu, kas nesatur intronus, atrodas Y hromosomas īsās rokas (Yp11.31-32) distālajā daļā. Tas rada sēklinieku noteikšanas koeficientu (TDF), kas atrodams arī XX vīriešiem un XY sievietēm.

Att. 56.Diagramma par attiecībām starp dažādiem dzimuma diferenciācijas līmeņiem cilvēkos (saskaņā ar Chernykh VB un Kurilo LF, 2001). Gēni, kas iesaistīti dzimumdziedzeru diferenciācijā un dzimumorgānu ontoģenēzē: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni un hormonu receptori: FSH (folikulus stimulējošais hormons), LH (luteinizējošais hormons), AMN (pretpulsēšanas hormons), AMHR (AMHR receptoru gēns), T, AR (androgēnu receptoru gēns), GnRH (gonadotropīnu atbrīvojošā hormona gēns), GnRH-R (GnRH receptoru gēns), LH-R (LH receptoru gēns), FSH-R (FSH receptoru gēns). Zīmes: “-” un “+” norāda uz efekta neesamību un esamību

Sākumā SRY gēna aktivizācija notiek Sertoli šūnās, kas ražo antipulsējošus hormonus, kas iedarbojas uz Leydig šūnām, kas ir jutīgas pret to, un tas izraisa sēklveida kanāliņu veidošanos un Mullera kanālu regresiju topošā vīrieša ķermenī. Šis gēns atrada lielu skaitu punktu mutāciju, kas saistītas ar dzimumdziedzeru disģenēzi un / vai dzimuma inversiju.

Jo īpaši SRY gēnu var izdzēst no Y hromosomas, un, kad hromosomas tiek konjugētas pirmās meiotiskās dalīšanas fāzē, tas var pāriet uz X hromosomu vai kādu autosomu, kas arī noved pie dzimumdziedzeru disģenēzes un / vai dzimuma inversijas.

Otrajā gadījumā attīstās XY sievietes ķermenis, kam ir smagas formas svītrainas dziedzeri ar sievietes ārējiem dzimumorgāniem un ķermeņa feminizācija (skatīt zemāk).

Tajā pašā laikā visticamāk notiek XX vīrieša organisma veidošanās, kam raksturīgs vīrieša fenotips ar sievietes kariotipu - tas ir de la Chapelle sindroms (skatīt zemāk). SRY gēna translokācija X hromosomā meiozes laikā vīriešiem notiek ar biežumu 2%, un to papildina smagi spermatoģenēzes pārkāpumi.

Pēdējos gados ir atzīmēts, ka vīriešu seksuālās diferenciācijas procesā ir iesaistīti vairāki gēni, kas atrodas ārpus SRY lokusa zonas (vairāki desmiti). Piemēram, normālai spermatoģenēzei nepieciešama ne tikai dzimumdziedzeru klātbūtne, kas diferencēti pēc vīriešu tipa, bet arī izpausme gēni, kas kontrolē dzimumšūnu attīstību.Šajos gēnos ietilpst azoospermijas faktora AZF (Yq11) gēns, kura mikrodelecijas izraisa traucētu spermatoģenēzi; kopā ar viņiem tiek atzīmēts arī gandrīz normāls spermatozoīdu skaits un oligozoospermija. Svarīga loma pieder gēniem, kas atrodas X hromosomā, un autosomām.

Lokalizācijas gadījumā uz X hromosomas tas ir DAX1 gēns. Tas ir lokalizēts XP21.2-21.3, tā sauktajā devas jutīgajā dzimuma inversijas lokusā (DDS). Tiek uzskatīts, ka šis gēns parasti tiek izteikts vīriešiem un ir iesaistīts viņu sēklinieku un virsnieru dziedzeru attīstības kontrolē, kas var izraisīt adrenoģenitālo sindromu (AGS). Piemēram, tika atklāts, ka DDS vietas dublēšanās ir saistīta ar dzimuma inversiju XY indivīdiem, un tās zaudēšanu pavada vīrieša fenotips un virsnieru garozas X saistīta iedzimta nepietiekamība. Kopumā DAX1 gēnā tika izdalīti trīs mutāciju veidi: lielas deleīcijas, viena nukleotīda delecijas un bāzes aizstāšana. Visi no tiem izraisa virsnieru garozas hipoplāziju un sēklinieku hipoplāziju dažādu

virsnieru dziedzeru un dzimumdziedzeru ontoģenēzes laikā rodas steroidogēnas šūnas, kas izpaužas ar AGS un hipogonadotropisku hipogonadismu glikokortikoīdu, mineralokortikoīdu un testosterona deficīta dēļ. Šādiem pacientiem tiek novēroti smagi spermatoģenēzes pārkāpumi (līdz pilnīgai bloķēšanai) un sēklinieku šūnu struktūras displāzija. Kaut arī pacientiem rodas sekundāras seksuālās īpašības, kriptoridisms bieži tiek novērots testosterona trūkuma dēļ sēklinieku migrācijas laikā uz sēklinieku.

Vēl viens gēna lokalizācijas piemērs X hromosomā ir SOX3 gēns, kas pieder SOX saimei un pieder pie agrīnās attīstības gēniem (sk. 12. nodaļu).

Gēnu lokalizācijas gadījumā autosomās tas, pirmkārt, ir SOX9 gēns, kas līdzīgs SRY gēnam un satur HMG lodziņu. Gēns ir lokalizēts uz 17. hromosomas garo roku (17q24-q25). Tās mutācijas izraisa campomelic displāziju, kas izpaužas ar vairākām skeleta un iekšējo orgānu patoloģijām. Turklāt mutācijas SOX9 gēnā izraisa dzimuma XY inversiju (pacienti ar sievietes fenotipu un vīriešu kariotipu). Šādiem pacientiem ārējie dzimumorgāni tiek attīstīti atbilstoši sievietes tipam vai ir divējāda struktūra, un viņu disģenētiskās dzimumdziedzeri var saturēt atsevišķas dzimumšūnas, bet tos biežāk attēlo švīku struktūras (šķipsnas).

Sekojošie gēni ir gēnu grupa, kas regulē transkripciju, diferencējot šūnas, kas iesaistītas dzimumdziedzeru ontoģenēzē. Starp tiem ir gēni WT1, LIM1, SF1 un GATA4. Turklāt pirmie 2 gēni ir iesaistīti primārajā, bet otrie divi gēni - dzimuma sekundārajā noteikšanā.

Dzimumdziedzeru primārā noteikšana pēc dzimumasākas embrija 6 nedēļu vecumā, un sekundāro diferenciāciju izraisa hormoni, ko ražo sēklinieki un olnīcas.

Apsveriet dažus no šiem gēniem. Jo īpaši WT1 gēns, kas lokalizēts uz 11. hromosomas īsās rokas (11p13) un saistīts ar Vilmsa audzēju. Tās ekspresija tika atrasta starpposma mezodermā, diferencējot metanefrosmezenhīmu un dzimumdziedzeri. Parādīta šī gēna kā aktivatora, koaktyvatora vai pat transkripcijas represora loma, kas nepieciešama pat bipotenciālo šūnu stadijā (līdz SRY gēna aktivizēšanas stadijai).

Tiek pieņemts, ka WT1 gēns ir atbildīgs par dzimumorgānu tuberkulozes attīstību un regulē šūnu izeju no coelomiskā epitēlija, radot Sertoli šūnas.

Tāpat tiek uzskatīts, ka WT1 gēna mutācijas var izraisīt dzimuma apvērsumu ar nepietiekamu regulatīvo faktoru starpniecību, kas saistīti ar seksuālo diferenciāciju. Bieži vien šādas mutācijas ir saistītas ar sindromiem, kam raksturīgs autosomāli dominējošs mantojuma veids, ieskaitot WAGR sindromu, Denisa-Dresha sindromu un Freziera sindromu.

Piemēram, WAGR sindromu izraisa WT1 gēna dzēšana, un to papildina Vilmsa audzējs, aniridijas, uroģenitālās sistēmas iedzimtas anomālijas, garīgā atpalicība, dzimumdziedzeru disģenēze un nosliece uz gonadoblastomām.

Denisa-Dreša sindromu izraisa nepatīkamā mutācija WT1 gēnā un tikai dažreiz tas apvienojas ar Vilmsa audzēju, taču gandrīz vienmēr to raksturo smagas nefropātijas agrīna izpausme ar olbaltumvielu zudumu un traucētu seksuālo attīstību.

Freziera sindromu izraisa mutācija WT1 gēna 9. eksona splicēšanas donora vietā un izpaužas ar dzimumdziedzeru disģenēzi (sievietes fenotips vīriešu kariotipā), vēlu nefropātijas sākšanos un nieru glomerulu fokālo sklerozi.

Apsveriet arī SF1 gēnu, kas atrodas uz 9. hromosomas un darbojas kā gēnu, kas iesaistīti steroīdu hormonu biosintēzē, transkripcijas aktivētāji (receptori). Šī gēna produkts aktivizē testosterona sintēzi Leidiga šūnās un regulē enzīmu ekspresiju, kas kontrolē steroīdu hormonu biosintēzi virsnieru dziedzeros. Turklāt SF1 gēns regulē DAX1 gēna ekspresiju, kurā SF1 vieta ir atrodama promoterī. Olnīcu morfoģenēzes laikā tiek uzskatīts, ka DAX1 gēns novērš SOX9 gēna transkripciju, nomācot SF1 gēna transkripciju. Visbeidzot, CFTR gēns, kas pazīstams kā cistiskās fibrozes gēns, ir iedzimts autosomāli recesīvs gēns. Šis gēns ir lokalizēts uz 7. hromosomas garo roku (7q31) un kodē olbaltumvielu, kas ir atbildīga par hlora jonu transmembranālo pārvietošanu. Šī gēna apsvēršana ir piemērota, jo vīriešiem, kas nes CF80 gēna mutācijas alēles, bieži tiek novērota vas deferens un sēklinieku anomāliju divpusēja neesamība, kas izraisa obstruktīvu azoospermiju.

Hromosomu līmenis

Kā jūs zināt, olšūnai vienmēr ir viena X hromosoma, bet spermai - vai nu viena X hromosoma, vai viena Y hromosoma (to attiecība ir aptuveni vienāda). Ja olšūna ir apaugļota

ja tas ir sperma ar X hromosomu, tad sievietes ķermenis nākotnē veidosies organismā (kariotips: 46, XX; satur divas identiskas gonosomas). Ja olšūnu apaugļo sperma ar Y hromosomu, tad veidojas vīriešu dzimums (kariotips: 46, XY; satur divas dažādas gonosomas).

Tādējādi vīriešu dzimuma veidošanās parasti ir atkarīga no vienas X un vienas Y hromosomas klātbūtnes hromosomu komplektā. Dzimuma diferenciācijā Y-hromosomai ir izšķiroša loma. Ja tā nav, tad dzimums tiek diferencēts pēc sievietes, neatkarīgi no X hromosomu skaita. Pašlaik Y hromosomā ir identificēti 92 gēni. Papildus gēniem, kas veido vīriešu dzimumu, uz šīs hromosomas garā pleca ir lokalizēti:

GBY (gonadoblastomas gēns) vai onkogēns, kas ierosina audzēju disgenētiskās dzimumdziedzeros, kuri attīstās mozaīkas formās ar kariotipu 45, X / 46, XY indivīdiem ar vīriešu un sieviešu fenotipu;

GCY (augšanas kontroles lokuss), kas atrodas tuvāk Yq11 daļai; tā zaudēšana vai secību pārkāpšana izraisa apdullināšanu;

SHOX (I pseido-autosomāla reģiona locus), kas iesaistīts augšanas kontrolē;

Šūnu membrānas olbaltumvielu gēns vai H-Y histocompatibility antigen, iepriekš kļūdaini uzskatīts par galveno dzimuma noteikšanas faktoru.

Tagad apsveriet ģenētiskā dzimuma pārkāpumus hromosomu līmenī. Šādi pārkāpumi parasti ir saistīti ar patoloģiskām hromosomu atšķirībām mitozes un meiozes fāzē, kā arī ar hromosomu un genomu mutācijām, kurām divu identisku vai divu dažādu gonu un autosomu vietā var būt:

Hromosomu skaitliskās anomālijas, kurās kariotipā atklājas viena vai vairākas papildu gonosomas vai autosomas, nav viena no abām gonosomām vai to mozaīkas variantu. Šādu traucējumu piemēri: Klinefeltera sindromi - X hromosomas polisomija vīriešiem (47, XXY), Y hromosomas polisomija vīriešiem (47, XYY), triplo-X sindroms (X hromosomas polisomija sievietēm (47, XXXX) ), Šereševska-Tērnera sindroms (monosomija uz X hromosomas sievietēm, 45, X0), aneuploidijas mozaīkas gadījumi uz gonosomām; marķieris;

Vai arī mini-hromosomas, kuru izcelsme ir vienā no gonosomiem (tā atvasinājumiem), kā arī autosomu trisomijas sindromos, ieskaitot Dauna sindromu (47, XX, + 21), Patau sindromu (47, XY, + 13) un Edvarda sindromu ( 47, XX, + 18)). Hromosomu strukturālās anomālijas, kurās kariotipā tiek atklāta vienas gonosomas vai autosomas daļa, kas tiek definēta kā hromosomu mikro- un makrodelēcija (attiecīgi atsevišķu gēnu un veselu reģionu zaudēšana). Mikrodelēcijās ietilpst: Y hromosomas garas rokas (Yq11 locus) izdzēšana un ar to saistītais AZF lokusa vai azoospermijas faktora zaudējums, kā arī SRY gēna dzēšana, kas noved pie traucētas spermatoģenēzes, gonādu diferenciācijas un XY dzimuma inversijas. Jo īpaši AZF lokusā ir virkne gēnu un gēnu saimes, kas atbild par noteiktiem spermatoģenēzes un vīriešu auglības posmiem. Vietā ir trīs aktīvi apakšreģioni: a, b un c. Lokuss atrodas visās šūnās, izņemot sarkanās asins šūnas. Tomēr lokuss ir aktīvs tikai Sertoli šūnās.

Tiek uzskatīts, ka AZF lokusa mutācijas biežums ir 10 reizes lielāks nekā mutāciju biežums autosomās. Vīriešu neauglības cēlonis ir augsts pārnešanas risks Y-deleciju dēliem, kas ietekmē šo loku. Pēdējos gados lokusa izpēte ir kļuvusi par obligātu normu apaugļošanai in vitro (IVF), kā arī vīriešiem, kuriem spermas daudzums ir mazāks par 5 miljoniem / ml (azoospermija un smaga oligospermija).

Makrodeletācijās ietilpst: de la Chapelle sindroms (46, XX vīrieši), Vilka-Hiršhorna sindroms (46, XX, 4p-), kaķu kliedziena sindroms (46, XY, 5p-), 9. hromosomas daļējas monosomijas sindroms ( 46, XX, 9p-). Piemēram, de la Chapelle sindroms ir hipogonadisms vīriešu fenotipā, vīriešu psihosociālajā orientācijā un sieviešu genotipā. Klīnikai ir līdzības ar Klinefeltera sindromu, apvienojumā ar sēklinieku hipoplāziju, azoospermiju, hipospadijām (testosterona deficīts Leidiga šūnu sintēzes intrauterīnās nepietiekamības dēļ), mērena ginekomastija, acu simptomi, traucēta sirds vadāmība un augšanas aizturi. Patoģenētiski mehānismi ir cieši saistīti ar patiesa hermafroditisma mehānismiem (skatīt zemāk). Abas patoloģijas attīstās sporādiski, bieži vien tajās pašās ģimenēs; vairums SRY gadījumu ir negatīvi.

Papildus mikro- un makrodelecijām tiek izdalītas peri- un paracentriskās inversijas (hromosomu sekcija tiek pagriezta par 180 ° hromosomas iekšpusē, iesaistot centromēru, vai pleca iekšpusē, neiesaistot centromēru). Saskaņā ar jaunāko hromosomu nomenklatūru inversiju apzīmē ar simbolu Ph. Pacientiem ar neauglību un abortu bieži tiek atklāta mozaīkas spermatoģenēze un oligospermija, kas saistīta ar šādu hromosomu inversiju:

1. hromosoma; bieži novērots Ph 1p34q23, izraisot pilnīgu spermatoģenēzes bloķēšanu; retāk tiek atklāts Ph 1p32q42, kas noved pie spermatoģenēzes bloķēšanas pachytenas stadijā;

3., 6., 7., 9., 13., 20. un 21. hromosoma.

Starp visu klasificēto grupu hromosomām tiek konstatētas savstarpējas un abpusējas translokācijas (savstarpēja vienāda un nevienlīdzīga apmaiņa starp nehomoloģiskām hromosomām). Abpusējas translokācijas piemērs ir Y-autosomāla translokācija, ko pavada traucēta dzimumu diferenciācija, reprodukcija un vīriešu neauglība spermatogēnā epitēlija aplāzijas, spermatoģenēzes kavēšanas vai bloķēšanas dēļ. Vēl viens piemērs ir reti translokācijas starp X-Y, Y-Y gonosomām. Fenotips šādiem pacientiem var būt sievietes, vīrieša vai dubultā. Vīriešiem ar Y-Y translokāciju tiek novērota oligo vai azoospermija daļējas vai pilnīgas spermatoģenēzes bloķēšanas rezultātā I spermatocītu veidošanās stadijā.

Īpaša klase ir Robertsona tipa translokācijas starp akrocentriskām hromosomām. Tie rodas vīriešiem ar traucētu spermatoģenēzi un / vai neauglību biežāk nekā savstarpēja pārvietošanās. Piemēram, Robertsona translokācija starp 13. un 14. hromosomu noved pie pilnīgas spermatogonijas neesamības sēklainās kanāliņos vai pie nelielām izmaiņām to epitēlijā. Otrajā gadījumā vīrieši var uzturēt auglību, lai gan visbiežāk tie atrod spermatoģenēzes bloku spermatocītu stadijā. Translokāciju klasē ietilpst arī policentriskas vai dicentriskas hromosomas (ar diviem centromēriem) un gredzenu hromosomas (centriski gredzeni). Pirmie rodas homoloģisko hromosomu divu centrālu fragmentu apmaiņas rezultātā, tie tiek atklāti pacientiem ar pavājinātu reprodukciju. Otrās ir slēgtas struktūras gredzenā, iesaistot centromēru. To veidošanās ir saistīta ar hromosomas abu plecu bojājumiem, kā rezultātā tā fragmenta brīvie gali,

Gamete grīda

Lai ilustrētu iespējamos dzimuma diferenciācijas gametu līmeņa pārkāpumu cēloņus un mehānismus, mēs, pamatojoties uz elektronu mikroskopijas datiem, aplūkojam gametu veidošanos normālas mejozes laikā. Att. 57. attēlā parādīts sinaptonēmiskā kompleksa (SC) modelis, kas atspoguļo notikumu secību hromosomu sinapses un desinapsijas laikā, kas iesaistītas šķērsošanā.

Meiozes pirmā dalījuma sākotnējā posmā, kas atbilst starpfāzes beigām (propleptotēna stadija), homologās vecāku hromosomas tiek dekondensētas, un tajās ir redzami aksiālie elementi, kas sāk veidoties. Katrā no diviem elementiem ietilpst divi māsu hromatīdi (attiecīgi 1 un 2, kā arī 3 un 4). Šajā un nākamajā (otrajā) posmā, leptotenā, tieši veidojas homologo hromosomu aksiālie elementi (ir redzamas hromatīna cilpas). Trešā posma sākumu - zigotēnus - raksturo sagatavošanās SC centrālā elementa montāžai, un zigotēna beigās sinapses vai konjugācija(uzlīmēšana

Att. 57.Modeļa sinaptonēmiskais komplekss (saskaņā ar Preston D., 2000). Skaitļi 1, 2 un 3, 4 norāda homoloģisko hromosomu māsu hromatīdus. Citi skaidrojumi ir doti tekstā.

divu sānu SC elementu garums), kas kopā veido centrālo elementu, vai divvērtīgi, ieskaitot četrus hromatīdus.

Ar zigotu pāreju homologās hromosomas ar telomēru galiem tiek orientētas uz vienu no kodola poliem. SC centrālā elementa veidošanās ir pilnībā pabeigta nākamajā (ceturtajā) posmā - pahitenēnā, kad konjugācijas procesa rezultātā veidojas haploīds dzimuma bivalentu skaits. Katrā divvērtīgajā stāvoklī četri hromatīdi ir tā saucamā hromomēriskā struktūra. Sākot no pahitenēna stadijas, seksuālā divvērtība pakāpeniski pāriet uz šūnas kodola perifēriju, kur tā tiek pārveidota par blīvu seksuālo ķermeni. Vīriešu mejozes gadījumā tas būs pirmās kārtas sperma. Nākamajā (piektajā) posmā - diplotenā - beidzas homoloģisko hromosomu sinapses un notiek to desinapsis vai savstarpēja atgrūšanās. Šajā gadījumā SC pakāpeniski samazinās un tiek saglabāts tikai chiasmal apgabalos vai zonās, kurās tieši notiek krustošanās vai iedzimta materiāla apmaiņa starp hromatīdiem (sk. 5. nodaļu). Šādas zonas sauc par rekombinācijas mezgliņiem.

Tādējādi hiasms ir hromosomas sastāvdaļa, kurā divi no četriem seksuālās divvērtības hromatīdiem šķērso savā starpā. Tieši hiasmas uztur homologās hromosomas vienā pārī un nodrošina atšķirību starp homologiem dažādiem poliem I. anafāzē. Atcelšanās, kas sākusies diplotenā, turpinās nākamajā (sestajā) posmā - diakinezē, kad aksiālie elementi tiek modificēti ar hromatīdu asu atdalīšanu. Diakinēze beidzas ar hromosomu kondensāciju un kodolenerģijas membrānas iznīcināšanu, kas atbilst šūnu pārejai uz I metafāzi.

Att. 58. attēls ir aksiālo elementu vai divu sānu (ovālu) šķiedru - SC centrālās telpas stieņu - shematisks attēlojums, veidojot starp tām plānas šķērsvirziena līnijas. SC centrālajā telpā starp sānu stieņiem ir redzama blīva šķērsenisko joslu pārklāšanās zona, un ir redzamas hromatīna cilpas, kas stiepjas no sānu stieņiem. Vieglākā elipse SC centrālajā telpā ir rekombinācijas mezgliņš. Turpmākās meiozes laikā (piemēram, vīrietis) četri hromatīdi izkliedējas sākuma anafāzē, veidojot vienādojumus atsevišķiem X un Y gonosomiem, un tādējādi no katras dalāmās šūnas veidojas četras māsu šūnas jeb spermatids. Katrā spermatidē ir haploīds komplekts

hromosomas (uz pusi) un satur rekombinētu ģenētisko materiālu.

Vīrieša ķermeņa pubertātes periodā spermatidi nonāk spermatoģenēzē un, pateicoties virknei morfofizioloģisko pārvērtību, pārvēršas par funkcionāli aktīviem spermatozoīdiem.

Gamete dzimuma traucējumi ir vai nu traucētas primāro dzimumšūnu (GCS) migrācijas ģenētiskās kontroles rezultātā dzimumdziedzeru grāmatzīmēs, kas izraisa Sertoli šūnu skaita samazināšanos vai pat pilnīgu neesamību (Sertoli šūnu sindroms), vai arī meiotisko mutāciju rezultāts, kas izraisa homologās hromosomu konjugācijas traucējumus zigotēns.

Kā likums, gametu dzimuma traucējumus izraisa pašu gametu hromosomu anomālijas, kas, piemēram, vīriešu mejozes gadījumā izpaužas oligo-, azoo- un teratozoospermijas gadījumā, kas negatīvi ietekmē vīriešu reproduktīvās spējas.

Ir pierādīts, ka hromosomu anomālijas gametās noved pie to eliminācijas, zigota, embrija, augļa un jaundzimušā nāves, izraisa absolūtu un relatīvu vīriešu un sieviešu neauglību, ir spontāno abortu, iesaldētu grūtniecību, nedzīvi dzimušu bērnu, dzemdību ar attīstības defektiem un agrīnu zīdaiņu mirstību cēloņi.

Dzimumdziedzeru sekss

Dzimumdziedzeru dzimuma diferenciācija ietver dzimumdziedzeru morfoģenētiskās struktūras izveidošanos ķermenī: sēkliniekus vai olnīcas (skatīt iepriekš. 54. att.).

Ar izmaiņām dzimumdziedzeru dzimumā, ko izraisa ģenētisko un vides faktoru darbība, galvenie pārkāpumi ir:

Att. 58. lpp.Sinaptonēmiskā kompleksa centrālās telpas shematisks attēlojums (pēc T. Sorokina, 2006)

dzimumdziedzeru nezia vai disģenēze (ieskaitot jaukto tipu) un patiess hermafroditisms. Abu dzimumu reproduktīvā sistēma attīstās intrauterīnās ontoģenēzes sākumā pēc vienota plāna paralēli ekskrēcijas sistēmas un virsnieru dziedzeru - tā saukto - attīstībai. vienaldzīga skatuve.Pirmais reproduktīvās sistēmas klājums koleomiskā epitēlija formā notiek pie embrija uz primārās nieres - vilka ķermeņa - virsmas. Tad nāk gonoblastu stadija (dzimumorgānu grēdu epitēlijs), no kuriem veidojas gonocīti. Tos ieskauj folikulārā epitēlija šūnas, nodrošinot trofiku.

Primārās nieres stromā no dzimumorgānu veltņiem ir auklas, kas sastāv no gonocītiem un folikulārajām šūnām, un vienlaicīgi no primārās nieres ķermeņa līdz cesspool ir muller (para-mesonephral) kanāls. Nākamais ir vīriešu un sieviešu dzimumdziedzeru atsevišķa attīstība. Notiek sekojošais.

A.Vīriešu dzimums Gar primārās nieres augšējo malu aug mezenhīms, veidojot dzimumorgānu vadu (vadu), kas atdalās un savienojas ar primārās nieres kanāliņiem, kas ieplūst tās kanālā, un rada sēklinieku kanāliņus. Tajā pašā laikā no nieru kanāliņiem veidojas eferentās kanāliņi. Pēc tam primārās nieres kanāla augšējā daļa kļūst par sēklinieku piedēkli, bet apakšējā daļa pārvēršas par vas deferens. Sēklinieki un prostata attīstās no uroģenitālās sinusa sienas.

Vīriešu dzimumdziedzeru hormonu (androgēnu) darbība ir atkarīga no hipofīzes priekšējās daļas hormonu darbības. Androgēnu ražošanu nodrošina sēklinieku, spermatogēnā epitēlija un atbalsta šūnu intersticiālo šūnu kopīga sekrēcija.

Prostata ir dziedzeru un muskuļa orgāns, kas sastāv no divām sānu daivām un lokšņa (vidējā daiviņa). Prostatā ir apmēram 30-50 dziedzeru, to sekrēcija tiek izvadīta vas deferens ejakulācijas laikā. Produktiem, ko izdala sēklas pūslīši un prostata (primārā sperma), pārvietojoties pa vazodieriem un urīnizvadkanālu, tam pievieno urīnizvadkanāla un dziedzeru vai atdzesējošu šūnu mucoīdu un līdzīga sastāva produktus (urīnizvadkanāla augšējā daļā). Visi šie produkti ir sajaukti un iznāk galīgā spermatozoīda veidā - šķidrums ar viegli sārmainu reakciju, kurā tiek atrasti spermatozoīdi un kas satur to darbībai nepieciešamās vielas: fruktozi, citronskābi,

cinks, kalcijs, ergotonīns, virkne enzīmu (proteināzes, glikozidāzes un fosfatāzes).

B.Sievietes dzimums Notiek mezenhīma attīstība primārā nieru ķermeņa pamatnē, kas noved pie dzimumorgānu auklu brīvo galu iznīcināšanas. Šajā gadījumā primārā nieres kanāls atrofējas, un Müllera kanāls, gluži pretēji, atšķir. Tās augšējās daļas kļūst par dzemdes (olvadām) caurulēm, kuru gali atveras piltuvju formā un pārklāj olnīcas. Mullera kanālu apakšējās daļas saplūst un rodas dzemde un maksts.

Olnīcu smadzenes kļūst par primārās nieres ķermeņa paliekām, un no dzimumorgānu ruļļa (epitēlija primordium) dzimumorgānu auklu augšana topošo olnīcu garozā tiek turpināta. Sieviešu dzimumdziedzeru produkti ir folikulus stimulējošs hormons (estrogēns) vai folikulīns un progesterons.

Folikulu augšanu, ovulāciju, asinsrites cikliskās izmaiņas, estrogēna un progesterona ražošanas maiņu nosaka proporcijas (nobīdes) starp hipofīzes gonadotropiem hormoniem un hipotalāma adrenohidofizotropās zonas specifiskajiem aktivatoriem, kas kontrolē hipofīzi. Tāpēc normatīvo mehānismu pārkāpumi hipotalāmu, hipofīzes un olnīcu līmenī attīstījās, piemēram, audzēju, traumatisku smadzeņu ievainojumu, infekcijas, intoksikācijas vai psihoemocionālā stresa rezultātā, izjaucot seksuālo funkciju un kļūstot par priekšlaicīgas pubertātes vai menstruālā cikla pārkāpumu cēloni.

Hormonāla grīda

Hormonālais sekss ir vīriešu un sieviešu dzimumhormonu (androgēnu un estrogēnu) līdzsvara uzturēšana organismā. Ķermeņa vīriešu tipa attīstības noteicošais sākums ir divi androgēnie hormoni: anti-muller hormons jeb AMN (MIS faktors), kas izraisa daudzkanālo kanālu regresiju, un testosterons. MIS faktoru aktivizē GATA4 gēns, kas lokalizēts 19p13.2-33 un kodē olbaltumvielu, ko sauc par glikoproteīnu. Tā reklamētājā ir vietne, kas atpazīst SRY gēnu, kas saistās ar konsensa secību - AACAAT / A.

Hormona AMN sekrēcija sākas 7 ebrioģenēzes nedēļās un turpinās līdz pusaudža vecumam, pēc tam pieaugušajiem strauji pazeminās (saglabājot ļoti zemu līmeni).

Tiek uzskatīts, ka AMN ir nepieciešams sēklinieku attīstībai, spermas nobriešanai un audzēja šūnu augšanas kavēšanai. Testosterona kontrolē no vilku kanāliem veidojas iekšējie vīriešu dzimumorgāni. Šis hormons pārvēršas par 5-alfa-testosteronu, un ar tā palīdzību no uroģenitālā sinusa veidojas ārējie vīriešu dzimumorgāni.

Testosterona biosintēze tiek aktivizēta Lidiga šūnās transkripcijas aktivatora ietekmē, ko kodē SF1 gēns (9q33).

Abiem šiem hormoniem ir gan vietēja, gan vispārēja ietekme uz ekstragenitālo mērķa audu maskulinizāciju, kas izraisa centrālās nervu sistēmas, iekšējo orgānu un ķermeņa lieluma seksuālo dismorfismu.

Tādējādi svarīga loma ārējo vīriešu dzimumorgānu galīgajā veidošanā pieder androgēniem, ko ražo virsnieru dziedzeros un sēkliniekos. Turklāt ir nepieciešams ne tikai normāls androgēnu līmenis, bet arī to normāli funkcionējošie receptori, jo pretējā gadījumā attīstās nejutīguma pret androgēniem (ATS) sindroms.

Androgēnu receptoru kodē AR gēns, kas atrodas Xq11. Šis gēns ir identificējis vairāk nekā 200 punktu mutācijas (galvenokārt viena nukleotīda aizvietotāji), kas saistītas ar receptora inaktivāciju. Savukārt estrogēniem un to receptoriem ir nozīmīga loma sekundārajā dzimuma noteikšanā vīriešiem. Tie ir nepieciešami, lai uzlabotu viņu reproduktīvo funkciju: spermas nobriešanu (palielinātu to kvalitātes rādītājus) un kaulu audus.

Hormonālā dzimuma traucējumi rodas androgēnu un estrogēnu, kas ir iesaistīti reproduktīvās sistēmas orgānu struktūras un darbības regulēšanā, biosintēzes un metabolisma defektu dēļ, kas izraisa vairāku iedzimtu un iedzimtu slimību attīstību, piemēram, AGS, hipergonadotropisko hipogonadismu utt., Piemēram, vīriešiem ārējie dzimumorgāni tiek veidoti atbilstoši sievietes tips ar androgēnu deficītu vai pilnīgu neesamību neatkarīgi no estrogēna klātbūtnes vai neesamības.

Somatiskā grīda

Somatiskā (morfoloģiskā) dzimuma pārkāpumus var izraisīt dzimumhormonu receptoru veidošanās defekti mērķa audos (orgānos), kas ir saistīti ar sievietes fenotipa attīstību ar vīriešu kariotipu vai pilnīgu sēklinieku feminizācijas sindromu (Morisa sindroms).

Sindromu raksturo ar X saistīts mantojuma veids, un tas ir visbiežākais nepatiesa vīriešu hermafroditisma cēlonis, kas izpaužas pilnā un nepilnā formā. Tie ir pacienti ar sievietes fenotipu un vīriešu kariotipu. Viņu sēklinieki atrodas intraperitoneāli vai gar cirkšņa kanāliem. Ārējiem dzimumorgāniem ir atšķirīga maskulinizācijas pakāpe. Mulēru kanālu atvasinājumi - dzemde, olvadi - nav, maksts process ir saīsināts un akli beidzas.

Vilku vadu atvasinājumi - vas deferens, sēklas pūslīši un sēklinieku piedēkļi - dažādās pakāpēs ir hipoplastiski. Pubertātes laikā pacientiem tiek atzīmēta normāla piena dziedzeru attīstība, izņemot bālumu un sprauslu areola diametra samazināšanos, kaunuma mazo apmatojumu un aksilāros dobumus. Dažreiz sekundārā matu augšana nepastāv. Pacientiem ir traucēta androgēnu un to specifisko receptoru mijiedarbība, tāpēc ģenētiski vīrieši jūtas kā sievietes (atšķirībā no transseksuāļiem). Histoloģiskā izmeklēšana atklāja Leidiga šūnu un Sertoli šūnu hiperplāziju, kā arī spermatoģenēzes neesamību.

Nepilnīgas sēklinieku feminizācijas piemērs ir Reifenšteina sindroms. Parasti tas ir vīriešu fenotips ar hipospadijām, ginekomastija, vīriešu kariotips un neauglība. Tajā pašā laikā var būt vīriešu fenotips ar būtiskiem maskulinizācijas defektiem (mikropenis, starpenes hipospadijas un kriptorididisms), kā arī sievietes fenotips ar mērenu klitoromegāliju un nelielu labiaju saplūšanu. Turklāt fenotipiskiem vīriešiem ar pilnīgu maskulinizāciju tiek izdalīta viegla sēklinieku feminizācijas sindroma forma ar ginekomastiju, oligozoospermiju vai azoospermiju.

Garīgais, sociālais un pilsoniskais dzimums

Cilvēka garīgā, sociālā un civilā dzimuma pārkāpumu izskatīšana nav šīs apmācības uzdevums, jo šādi pārkāpumi attiecas uz novirzēm seksuālajā pašapziņā un pašizglītībā, personas seksuālo orientāciju un seksuālo lomu un tamlīdzīgiem, psiholoģiskiem, psiholoģiskiem un citiem sociāli nozīmīgiem seksuālās attīstības faktoriem.

Apsveriet transseksuālisma (viens no biežiem garīgā dzimuma traucējumiem) piemēru, ko papildina indivīda patoloģiskā vēlme mainīt savu dzimumu. Bieži vien šis sindroms

ko sauc par seksuālo estētisko inversiju (eolismu) vai garīgo hermafrodītismu.

Indivīda pašidentifikācija un seksuālā izturēšanās tiek ievietota ķermeņa attīstības pirmsdzemdību periodā ar hipotalāma struktūru nobriešanas palīdzību, kas dažos gadījumos var izraisīt transseksualitātes (interseksualitātes) attīstību, t.i. ārējo dzimumorgānu struktūras divkosība, piemēram, ar AGS. Šāda divkosība noved pie nepareizas civilā (pases) dzimuma reģistrācijas. Vadošie simptomi: dzimuma identitātes un personības socializācijas inversija, kas izpaužas kā dzimuma noraidīšana, psihosociālā disadaptācija un pašiznīcinoša izturēšanās. Pacientu vidējais vecums, kā likums, ir 20–24 gadi. Vīriešu transseksuālisms ir daudz biežāks nekā sieviešu (3: 1). Aprakstīti ģimenes gadījumi un transseksuālisma gadījumi starp monozigotiskiem dvīņiem.

Slimības raksturs nav skaidrs. Psihiatriskās hipotēzes parasti netiek atbalstītas. Zināmā mērā izskaidrojums var būt no hormoniem atkarīga smadzeņu diferenciācija, kas notiek paralēli dzimumorgānu attīstībai. Piemēram, tiek parādīta saistība starp dzimumhormonu līmeni un neirotransmiteriem bērna attīstības kritiskos periodos ar seksuālo identifikāciju un psihosociālo orientāciju. Turklāt tiek ierosināts, ka sieviešu transseksuālisma ģenētiskais priekšnoteikums var būt 21-hidroksilāzes deficīts mātei vai auglim, ko izraisa pirmsdzemdību stress, kura biežums pacientiem ir ievērojami augstāks, salīdzinot ar vispārējo populāciju.

Transseksuālisma iemeslus var aplūkot no diviem aspektiem.

Pirmā pozīcija- tas ir garīgā dzimuma diferenciācijas pārkāpums neatbilstības dēļ starp ārējo dzimumorgānu diferenciāciju un smadzeņu seksuālā centra diferenciāciju (virzoties uz priekšu pirmā un otrajā diferenciācija).

Otrā pozīcija- Tas ir bioloģiskā dzimuma diferenciācijas pārkāpums un sekojošas seksuālās uzvedības veidošanās dzimumhormonu receptoru defekta vai to patoloģiskas izpausmes rezultātā. Iespējams, ka šie receptori var atrasties smadzeņu struktūrās, kas vajadzīgas sekojošas seksuālās uzvedības veidošanai. Jāatzīmē arī, ka transseksuālisms ir pretējs sēklinieku sindromam.

feminizācija, kurā pacienti nekad nešaubās par savu piederību sieviešu dzimumam. Turklāt šis sindroms jānošķir no transvestisma sindroma kā psihiskas problēmas.

Reprodukcijas ģenētisko traucējumu klasifikācijas

Pašlaik ir daudz ģenētisko reproduktīvo traucējumu klasifikācijas. Parasti tie ņem vērā dzimumu diferenciācijas pazīmes, ģenētisko un klīnisko polimorfismu seksuālās attīstības traucējumu gadījumos, ģenētisko, hromosomu un hormonālo traucējumu spektru un biežumu, kā arī citas pazīmes. Apsveriet vienu no pēdējām, vispilnīgākajām klasifikācijām (Grumbach M. et al., 1998). Tas izšķir sekojošo.

I. Dzimumdziedzeru diferenciācijas traucējumi.

Patiess hermafrodītisms.

Gonādes disģenēze Klinefeltera sindromā.

Gonādes disģenēzes sindroms un tā varianti (Šereševska-Tērnera sindroms).

Dzimumdziedzeru XX disģenēzes un XY disgenezes pilnīgas un nepilnīgas formas. Kā piemēru apsveriet dzimumdziedzeru disģenēzi ar 46, XI kariotipu.Ja SRY gēns nosaka dzimumdziedzeru diferenciāciju sēkliniekos, tā mutācijas izraisa dzimumdziedzeru disģenēzi XY embrijos. Tie ir indivīdi ar sievietes fenotipu, augstu augumu, vīriešu ķermeņa uzbūvi un kariotipu. Tie atklāj sievietes vai dubultu ārējo dzimumorgānu struktūru, nav piena dziedzeru attīstības, izpaužas primārā amenoreja, trūcīgs seksuālo matu augšana, dzemdes un olvadu hipoplāzija un pašas dzimumdziedzeri, kurus attēlo saistaudu auklas, kas atrodas augstu mazajā iegurnī. Bieži vien šo sindromu sauc par tīru gonādu disģenēzes formu ar 46, XY kariotipu.

II. Sieviešu viltus hermafroditisms.

Androgēnu izraisīti.

Virsnieru garozas vai AGS iedzimta hipoplāzija. Šī ir izplatīta autosomāli recesīva slimība, kas 95% gadījumu ir enzīma 21-hidroksilāzes (citohroma P45 C21) deficīta rezultāts. Atkarībā no klīniskās izpausmes to var iedalīt “klasiskajā” formā (biežums populācijā 1: 5000–10000 jaundzimušo) un “neklasiskajā” formā (biežums 1: 27–333). 21-hidroksilāzes gēns

(CYP21B) tiek kartēts uz 6. hromosomas īsās rokas (6p21.3). Šajā lokusā tika izdalīti divi tandēmiski izvietoti gēni: funkcionāli aktīvais CYP21B gēns un CYP21A pseidogēns, neaktīvs, kas saistīts ar izdzēšanu 3. eksonā vai ievietošanu ar lasīšanas rāmja nobīdi 7. eksonā vai ar muļķības mutāciju 8. eksonā. Pseidogēna klātbūtne noved pie traucējumiem hromosomu pārī meiozē un līdz ar to gēnu pārveidošanā (aktīva gēna fragmenta pārvietošana uz pseidogēnu) vai sensena gēna daļas izdzēšanā, kas traucē aktīvā gēna darbību. Gēnu konversija veido 80% mutāciju, delecijas - 20% mutāciju.

Aromatāzes deficīts vai CYP 19 gēna ARO mutācija (P450 gēns - aromatāze) atrodas 15q21.1 segmentā.

Androgēnu un sintētisko progestogēnu uzņemšana no mātes.

Neandrogēnu ierosināts, ko izraisa teratogēni faktori un kas saistīti ar zarnu un urīnceļu kroplībām.

III. Vīriešu viltus hermafroditisms.

1. Sēklinieku audu nejutīgums pret CG un LH (šūnu agenesis un hipoplāzija).

2. Iedzimti testosterona biosintēzes defekti.

2.1. Fermentu defekti, kas ietekmē kortikosteroīdu un testosterona biosintēzi (iedzimtas virsnieru garozas hiperplāzijas varianti):

■ STAR defekts (iedzimtas virsnieru garozas hiperplāzijas lipoīdā forma);

■ 3 beta-HSD (3 beta hidrokortikoīddehidrogenāzes) nepietiekamība;

■ CYP 17 gēna deficīts (citohroma P450C176 gēns) vai 17 alfa-hidroksilāzes-17,20-lāze.

2.2. Enzīmu defekti, kas galvenokārt pārkāpj testosterona biosintēzi sēkliniekos:

■ CYP 17 deficīts (citohroma P450C176 gēns);

■ 17 tipa beta-hidrosteroīdu dehidrogenāzes deficīts (17 beta-HSD3).

2.3. Mērķa audu jutīguma pret androgēniem defekti.

■ 2.3.1. Nejutīgums (izturība) pret androgēniem:

pilnīgs sēklinieku feminizācijas sindroms (sindroms

Moriss);

nepilnīgs sēklinieku feminizācijas sindroms (Reifenšteina slimība);

nejutīgums pret androgēniem fenotipiski normāliem vīriešiem.

■ 2.3.2. Testosterona metabolisma defekti perifērajos audos - gamma reduktāzes deficīts 5 (SRD5A2) vai pseudovaginālas perineoskrotālās hipospadijas.

■ 2.3.3. Dizģenētisks vīriešu pseidohermaphroditism:

nepilnīga dzimumdziedzeru XY disģenēze (WT1 gēna mutācija) vai Frasjēra sindroms;

X / XY-mozaicisms un struktūras anomālijas (Хр +, 9р-,

wT1 gēna nepareiza mutācija vai Denisa Dresta sindroms; WT1 gēna dzēšana vai WAGR sindroms; SOX9 gēna mutācija vai campomelic displāzija; SF1 gēna mutācija;

X saistīta sēklinieku feminizācija vai Morisa sindroms.

■ 2.3.4. Anti-muller hormonu sintēzes, sekrēcijas un reakcijas defekti - multilerālo kanālu noturības sindroms

■ 2.3.5. Dizģenētisks vīriešu pseidohermaphroditism, ko izraisa mātes progestogēni un estrogēni.

■ 2.3.6. Dizģenētisks vīriešu pseidohermaphroditism, ko izraisa ķīmisku vides faktoru iedarbība.

IV. Vīriešu seksuālās attīstības anomāliju neklasificētas formas:hipospadijas, dubultās dzimumorgānas XY vīriešiem ar mVPR.

ĢENĒTISKIE INFEKTĪVAS IEMESLI

Neauglības ģenētiskie cēloņi ir: sinaptiskās un desinaptiskās mutācijas, patoloģiska SC sastāvdaļu sintēze un montāža (sk. Gametu dzimumu iepriekš).

Tam ir nozīme anomālā hromosomu homologu kondensācijā, kas noved pie maskēšanas un konjugācijas sākumpunktu pazušanas un līdz ar to pie meiozes kļūdām, kas rodas jebkurā no tās fāzēm un stadijām. Neliela pārkāpumu daļa notiek sinaptiskos defektos pirmās dalīšanas fāzē

kā asinaptiskas mutācijas, kas nomāc spermatoģenēzi līdz pahitetēna stadijai I fāzē, kas noved pie tā, ka leptotenā un zigotenā ir lielāks šūnu skaits, dzimumorgānu pūslīša neesamība pahitenē nosaka nekonjugējoša divvērtīgā segmenta un nepilnīgi izveidotā sinaptonēmiskā kompleksa klātbūtni.

Biežāk sastopamas desinaptiskas mutācijas, kas bloķē gametoģenēzi līdz I metafāzes stadijai, izraisot SC defektus, ieskaitot tā sadrumstalotību, pilnīgu neesamību vai neregulārumu, kā arī hromosomu konjugācijas asimetriju.

Tajā pašā laikā var novērot daļēji sinhronizētus bi- un multisynaptonemal kompleksus, to saistību ar seksuālajiem XY divvērtīgajiem bioelementiem, kas nepāriet uz kodola perifēriju, bet ir “enkurs” tā centrālajā daļā. Šādos kodolos neveidojas seksuālie ķermeņi, un šūnas ar šiem kodoliem notiek atlases laikā pahitenēna stadijā - tas ir tā sauktais Šausmīgs arests.

Neauglības ģenētisko cēloņu klasifikācija

1. Gonosomu sindromi (ieskaitot mozaīkas formas): Klinefeltera sindromi (karioti: 47, XXY un 47, XYY); YY aneuploidija; dzimumu inversijas (46, XX un 45, X - vīrieši); Y hromosomas strukturālās mutācijas (dzēšanas, inversijas, gredzena hromosomas, izohromosomas).

2. Autosomāli sindromi, ko izraisa: abpusēja un Robertsona translokācija; citi strukturālie pārkārtojumi (ieskaitot marķieru hromosomas).

3. Sindromi, ko izraisa 21. hromosomas trisomija (Dauna slimība), daļēja dublēšanās vai izdzēšana.

4. Hromosomu heteromorfismi: 9. hromosomas vai Ph (9) inversija; Y hromosomas ģimenes inversija; Y hromosomas palielināts heterohromatīns (Ygh +); paaugstināts vai samazināts pericentromēriskais konstitutīvais heterohromatīns; palielināti vai dublēti akrocentrisku hromosomu satelīti.

5. Hromosomu aberācijas spermatozoīdos: smagas primāras testikulopātijas (staru terapijas vai ķīmijterapijas sekas).

6. Ar Y saistītu gēnu mutācijas (piemēram, mikrodelecija AZF lokusā).

7. Ar X saistītu gēnu mutācijas: androgēnu nejutīguma sindroms; Kalmana un Kenedija sindromi. Apsveriet Kalmana sindromu - tas ir iedzimts (bieži vien ģimenes) gonadotropīnu sekrēcijas pārkāpums abu dzimumu cilvēkiem. Sindromu izraisa hipotalāma defekts, kas izpaužas kā gonadotropīnu atbrīvojošā hormona deficīts, kas noved pie hipofīzes gonadotropīnu ražošanas samazināšanās un sekundārā hipogonadotropiskā hipogonadisma attīstības. Tam pievienots ožas nervu defekts, un tas izpaužas kā anosmija vai hiposmija. Eunuchoidisms tiek novērots slimiem vīriešiem (sēklinieki lielumā un konsistencē saglabājas pubertātes līmenī), nav krāsu redzes, ir iedzimts kurlums, lūpu un aukslēju šķeltne, kriptorhidisms un kaulu patoloģija ar IV metakarpālā kaula saīsināšanu. Ginekomastija dažreiz izpaužas. Histoloģiskā izmeklēšana atklāj nenobriedušus sēklveida kanāliņus, kas izklāta ar Sertoli šūnām, spermatogoniju vai primārajiem spermatocītiem. Leydig šūnas nav, to vietā ir mezenhimālie prekursori, kas, ieviešot gonadotropīnus, attīstās Leydig šūnās. Kalmana sindroma X saistīto formu izraisa mutācija KAL1 gēnā, kas kodē anosmīnu. Šim proteīnam ir galvenā loma sekrējošo šūnu migrācijā un ožas nervu augšanā hipotalāmā. Aprakstīts arī šīs slimības autosomāli dominējošais un autosomāli recesīvais mantojums.

8. Ģenētiski sindromi, kuru galvenais simptoms ir neauglība: cistiskās fibrozes gēna mutācijas, kopā ar vas deferens neesamību; CBAVD un CUAVD sindromi; mutācijas gēnos, kas kodē LH un FSH beta subvienību; mutācijas gēnos, kas kodē LH un FSH receptorus.

9. Ģenētiski sindromi, kuros neauglība nav galvenais simptoms: steroidoģenēzes enzīmu (21-beta-hidroksilāzes uc) aktivitātes trūkums; reduktāzes aktivitātes nepietiekamība; Fankoni anēmija, hemochromatosis, betalassemia, miotoniskā distrofija, smadzeņu smadzeņu ataksija ar hipogonadotropisku hipogonadismu; Bārda-Bidela, Noonana, Pradera-Vilija un Prūmes-Belli sindromi.

Neauglība sievietēmnotiek ar šādiem pārkāpumiem. 1. Gonosomu sindromi (ieskaitot mozaīkas formas): Šereševska-Tērnera sindroms; īss auguma disģenēze -

kariotipi: 45, X; 45X / 46, XX; 45, X / 47, XXX; Xq izohromosoma; del (Xq); del (Xp); r (X).

2. Gonādu disģenēze ar šūnu līniju, kas satur Y hromosomu: jaukta gonādu disģenēze (45, X / 46, XY); dzimumdziedzeru disģenēze ar 46. kariotipu, XY (Svivera sindroms); dzimumdziedzeru disģenēze ar patiesu hermafrodītismu ar šūnu līniju, kas nes Y hromosomu vai kam ir translokācijas starp X hromosomu un autosomām; dzimumdziedzeru disģenēze triplo-X sindromā (47, XXX), ieskaitot mozaīkas formas.

3. Autosomāli sindromi, kas rodas inversijas vai abpusējas un Robertsona translokācijas dēļ.

4. Hromosomu aberācijas oocītos sievietēm, kas vecākas par 35 gadiem, kā arī sievietēm ar normālu kariotipu oocītos, kurās 20% vai vairāk olšūnu var būt hromosomu anomālijas.

5. Ar X saistītu gēnu mutācijas: sēklinieku feminizācijas pilna forma; trausls X hromosomu sindroms (FRAXA, fraX sindroms); Kalmana sindroms (skatīt iepriekš).

6. Ģenētiski sindromi, kuros neauglība ir galvenais simptoms: mutācijas gēnos, kas kodē FSH apakšvienību, LH un FSH receptorus un gonadoliberīna receptoru; sindromi BPES (blefarofimoze, ptoze, epicanthus), Denis-Dresha un Frezier.

7. Ģenētiski sindromi, kuros neauglība nav galvenais simptoms: aromātiskās aktivitātes trūkums; steroidoģenēzes enzīmu deficīts (21-beta-hidroksilāze, 17-beta-hidroksilāze); beta-talasēmija, galaktozemēmija, hemochromatosis, miotoniskā distrofija, cistiskā fibroze, mukopolisaharīdoze; gēna DAX1 mutācijas; Pradera-Vili sindroms.

Tomēr šajā klasifikācijā nav ņemtas vērā vairākas iedzimtas slimības, kas saistītas ar vīriešu un sieviešu neauglību. Jo īpaši tajā nebija iekļauta neviendabīga slimību grupa, kas apvienota ar vispārējo nosaukumu “autosomāli recesīvs Kartagenera sindroms”, vai augšējo elpceļu ciliārā epitēlija šūnu cilijas nekustīguma sindroms, spermas flagella, olšūnu fibrijas. Piemēram, līdz šim ir identificēti vairāk nekā 20 gēni, kas kontrolē spermatozoīdu veidošanos, ieskaitot vairākas gēnu mutācijas

DNS11 (9p21-p13) un DNAH5 (5p15-p14). Šis sindroms ir raksturīgs ar bronhektāzes, sinusīta, pilnīgu vai daļēju iekšējo orgānu apgrieztu atrašanās vietu, krūšu kaulu kroplību, iedzimtas sirds slimības, poliendokrīnas nepietiekamības, plaušu un sirds infantilisma klātbūtni. Vīrieši un sievietes ar šo sindromu bieži, bet ne vienmēr, ir neauglīgi, jo viņu neauglība ir atkarīga no tā, cik lielā mērā ir bojāti olšūnu spermas spermatozoīdi vai fibroma vairogdziedzera motoriskā aktivitāte. Turklāt pacientiem tiek novērota anosmijas sekundāra attīstība, mēreni dzirdes zudums un deguna polipi.

SECINĀJUMS

Kā neatņemama vispārējās ģenētiskās attīstības programmas sastāvdaļa, reproduktīvās sistēmas orgānu ontoģenēze ir vairāku saišu process, kas ir ārkārtīgi jutīgs pret plaša spektra mutagēnu un teratogēnu faktoru darbību, kas izraisa iedzimtu un iedzimtu slimību attīstību, pavājinātu reproduktīvo funkciju un neauglību. Tāpēc reproduktīvās sistēmas orgānu ontoģenēze spilgtāk demonstrē gan normālu, gan patoloģisku funkciju cēloņu un attīstības, kā arī veidošanās mehānismu kopīgumu, kas saistīti ar ķermeņa pamata regulējošajām un aizsardzības sistēmām.

To raksturo vairākas pazīmes.

Gēnu tīklā, kas iesaistīts cilvēka reproduktīvās sistēmas ontoģenēzē, sievietes ķermenī ir: 1700 + 39 gēni, vīrieša ķermenī - 2400 + 39 gēni. Iespējams, ka nākamajos gados viss reproduktīvās sistēmas orgānu gēnu tīkls pēc neiroontoģenēzes tīkla (kur 20 tūkstoši gēnu) gēnu skaitā iznāks otrajā vietā.

Individuālo gēnu un gēnu kompleksu darbība norādītajā gēnu tīklā ir cieši saistīta ar dzimumhormonu un to receptoru darbību.

Tika identificēti neskaitāmi hromosomu traucējumi dzimumu diferenciācijā, kas saistīti ar hromosomu nedalīšanos mitozes un meiozes fāzes fāzēs, gonu un autosomu (vai to mozaīkas variantu) skaitliskās un strukturālās anomālijas.

Tiek identificēti traucējumi somatiskā dzimuma attīstībā, kas saistīti ar dzimumhormonu receptoru veidošanās defektiem mērķa audos, un sievietes fenotipa ar vīriešu kariotipu attīstīšana - pilnīgs sēklinieku feminizācijas sindroms (Morisa sindroms).