Prevedere il rischio del consumo di droga. Farmacodinamica clinica

Come risultato dello studio del capitolo, lo studente deve:

sapere

• meccanismi d'azione dei farmaci;
• principi di diagnostica, correzione e prevenzione delle reazioni avverse ai farmaci, interazioni farmacologiche;
• caratteristiche anatomiche e fisiologiche del corpo del bambino e loro influenza sulla farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci;

essere in grado di

• prevenire reazioni indesiderate ai farmaci;
• prevedere l'interazione dei farmaci con il cibo, l'alcol;
• prevenire l'azione dei fattori di rischio per le interazioni farmacologiche;
• valutare combinazioni di farmaci per il trattamento di malattie specifiche (pericolose, potenzialmente pericolose, indifferenti, sommatorie, potenzianti, antagonismi);
• determinare combinazioni razionali, irrazionali e pericolose di droghe;
• trovare la relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica;

avere abilità

• determinazione dei fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse ai farmaci;
• diagnostica, pronto soccorso, applicazione dei principi base della terapia per gli effetti tossici dei farmaci;
• predire i tipi di interazioni farmacologiche;
• utilizzare la possibile interazione farmacodinamica di farmaci (diretti e indiretti) per potenziarne l'effetto;
• calcolo della dose del farmaco per i bambini.

Reazioni collaterali indesiderabili. Sindrome da astinenza

Lo sviluppo di alte tecnologie ha assicurato la ricezione di nuove generazioni di farmaci utilizzando metodi di ingegneria genetica. Si stanno perfezionando i metodi di sintesi e purificazione delle sostanze medicinali, si stanno sviluppando nuove forme di dosaggio con una durata d'effetto controllata. Ma il processo di aumento dell'attività specifica dei farmaci non è sempre accompagnato da un aumento della loro sicurezza. Al contrario, il numero e la gravità delle complicanze farmacologiche aumenta ogni anno. Per complicazioni della terapia farmacologica, secondo gli esperti dell'OMS, ogni anno muore circa l'1% degli abitanti del mondo. Secondo i medici americani, negli Stati Uniti un paziente su quattro viene ricoverato per complicazioni da farmaci. Le reazioni avverse ai farmaci sono state osservate nel 4-29% dei pazienti che ricevono vari farmaci. Nella metà di questi pazienti, le reazioni avverse causano l'interruzione della terapia e, in un terzo dei casi, esse stesse richiedono un trattamento. Con un aumento del numero di farmaci somministrati contemporaneamente, aumenta l'incidenza degli effetti collaterali, che, di regola, si osserva in patologie che richiedono l'uso di diversi farmaci e lunghi cicli di trattamento (neoplasie maligne, malattie cardiache, malattie mentali, alcuni infezioni). Il rischio di reazioni avverse aumenta con l'uso di farmaci non autorizzati e off-label. Gli effetti avversi più comuni dei farmaci: effetti tossici, effetti collaterali, reazioni allergiche, probabili reazioni allergiche. Secondo la definizione dell'OMS, le reazioni avverse indesiderabili (ADR) includono qualsiasi reazione a un farmaco dannoso e indesiderabile per l'organismo, che si verifica quando viene utilizzato per il trattamento, la diagnosi e la prevenzione di malattie. Su suggerimento dell'OMS, è stata proposta una terminologia unificata per descrivere la CPD.

• 1. Effetti collaterali- qualsiasi effetto indesiderato di un prodotto farmaceutico che si sviluppa quando viene utilizzato nelle dosi abituali e che è dovuto alla sua azione farmacologica.
• 2. Reazioni avverse ai farmaci (ADR)- effetti dannosi e imprevisti dovuti all'uso di un medicinale in dosi terapeutiche a fini di prevenzione, trattamento, diagnosi o modifica della funzione fisiologica di una persona.
• 3. Caso indesiderato- qualsiasi evento avverso che si verifica durante il trattamento con un farmaco e che non ha necessariamente una relazione causale con il suo uso.

Esempi di reazioni collaterali (effetti) indesiderabili dovute alle proprietà farmacologiche dei farmaci sono mostrati in Fig. 3.1.

Nel 1971 L. Klugg identificò i seguenti gruppi di reazioni patologiche alla somministrazione di farmaci:

• 1) lievi reazioni al farmaco che non richiedono un trattamento speciale e non aumentano la permanenza del paziente in ospedale;
• 2) reazioni di moderata gravità, che richiedono una terapia speciale e una lunga degenza in ospedale;
• 3) gravi reazioni che minacciano la vita del paziente;
• 4) reazioni fatali.

Le reazioni gravi e fatali includono:

• sanguinamento gastrointestinale e altre complicanze dell'ulcera peptica (quando si usano glucocorticoidi, FANS, anticoagulanti);
• altro sanguinamento (quando si usano citostatici);
• anemia aplastica e agranulocitosi (con la nomina di cloramfenicolo, citostatici, preparazioni a base di oro, FANS-derivati ​​del pirazolone);
• danno epatico (anti-tubercolosi e farmaci psicotropi, citostatici, tetracicline);
• shock anafilattico ai farmaci antibatterici (in particolare il gruppo della penicillina) e alla novocaina;
• danno renale (quando si usano farmaci antinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi);
• immunosoppressione (citostatici, glucocorticoidi).

Riso. 3.1.

Classificazione secondo il principio eziopatogeno (V.G. Kukes, 2004)

• 1. Reazioni tossiche.
• 1.1. Un aumento assoluto della concentrazione di LS (overdose di LS).
• 1.2. Un aumento relativo della concentrazione dei farmaci dovuto a un cambiamento genetico nella farmacocinetica o nella farmacodinamica (cellule bersaglio) dei farmaci.
• 1.3. Cambiamenti non genetici nella farmacocinetica dovuti a patologia concomitante di organi e sistemi, interazione di diversi farmaci con somministrazione simultanea e farmacodinamica a causa della ridotta sensibilità delle molecole bersaglio.
• 1.4. Reazioni a lungo termine senza cambiamenti significativi nella concentrazione del farmaco (teratogeno e cancerogeno).
• 2.1. Effetti farmacodinamici avversi diretti (l'eparina provoca sanguinamento, il -bloccante può causare broncospasmo, gli ormoni surrenali provocano immunodeficienza, l'atropina provoca secchezza delle fauci).
• 2.2. Effetti farmacodinamici avversi mediati - superinfezione e disbatteriosi; sindrome da astinenza; tossicodipendenza.
• 3. Vere reazioni allergiche.
• 4. Reazione pseudo-allergica.
• 5. L'idiosincrasia è una risposta farmacologica perversa geneticamente determinata alla prima iniezione di farmaci.
• 6. Reazioni avverse psicogene.
• 7. Effetti collaterali iatrogeni.

PMR molto frequenti si verificano in più del 10% dei pazienti che assumono farmaci. PMR frequenti si sviluppano nell'1-10% dei pazienti, meno frequenti - nello 0,1-1% dei pazienti, rari - nello 0,01-0,1% dei casi, molto rari - in meno dello 0,01% dei casi.

Gli effetti collaterali dei farmaci sono suddivisi:

• su affidabile - si verificano sullo sfondo dell'assunzione del farmaco, passano dopo la cancellazione, riappaiono alla riconferma;
• possibile - si verifica durante l'assunzione, passa dopo l'interruzione, ma il farmaco non viene prescritto nuovamente, quindi non si può essere sicuri che ci sia una connessione tra il suo appuntamento e i sintomi che si sono verificati durante l'assunzione;
• dubbioso:
  • a) si verificano durante il ricovero, scompaiono durante il trattamento,
  • b) sorgono sullo sfondo del ricevimento, ma è difficile escludere un carattere accidentale.

Alcuni scienziati hanno proposto di distribuire il PD dei farmaci secondo il principio sistemico riportato di seguito.

• 1. Violazioni multiple d'organo: anafilassi, angioedema, vasculite farmaco-indotta da LES, sindrome neurolettica maligna e ipertermia maligna, febbre, edema di Quincke, malattia da siero.
• 2. Disturbi endocrini : una sindrome simile al morbo di Addison, galattorrea (a volte amenorrea), ginecomastia, disturbi dell'eiaculazione, priapismo, libido e potenza alterate, inibizione della spermatogenesi e dell'oogenesi, disfunzione tiroidea, insufficienza surrenalica reversibile, cancro vaginale.
• 3. Disturbi metabolici : iperbilirubinemia, ipercalcemia, iper- e ipoglicemia, iper- e ipokaliemia, iperuricemia, iponatriemia (dovuta alla diluizione del sangue dovuta all'esaurimento delle riserve di sale), acidosi metabolica, esacerbazione della porfiria.
• 4. Lesioni cutanee : orticaria, alopecia, eczema, dermatite da contatto, necrosi cutanea, acne, rash emorragico, iperpigmentazione, ipertricosi. Possibile eritema polimorfico o sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, danno ungueale, sindrome di Raynaud. Eruzione cutanea (simile al lichen planus), eritema nodoso, dermatite esfoliativa (eritroderma), eruzione cutanea persistente da farmaci (tossicodermia fissa), eruzioni lichenoidi, fotodermatite, reazioni fototossiche e fotoallergiche, porpora, eruzioni cutanee aspecifiche (altri tipi), epidermide ...
• 5. Disturbi ematologici : agranulocitosi (Tabella 3.1), disturbi della coagulazione o ipotrombinemia, eosinofilia, anemia emolitica (anche con una carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), leucocitosi, linfoadenopatia, anemia megaloblastica, pancitopenia (anemia aplastica), aplasia isolata crescita di ecaritopenia I farmaci che interrompono l'eritropoiesi sono presentati nella tabella. 3.2.

Tabella 3.1

Gruppi di farmaci che più spesso causano agranulocitosi

	Gruppo farmacologico
Metamizolo, Fenilbutazone, Indometacina, Diclofenac, Acido acetisalicilico, Paracetamolo
penicillamina	Farmaci antinfiammatori di base
Clorpromazina, imipramina	Antidepressivi
Carbamazepina, acido valproico	Anticonvulsivanti
Mebidrolina (Diazolina)	Antistaminici
Cimetidina, ranitidina	Agenti antisecretori (Η1-bloccanti dell'istamina)
Cefalosporine, sulfonamidi, cloramfenicolo (Levomicetina), griseofulvia, amfotericina	Farmaci antimicrobici e antimicotici
	Diuretici
Clorpropamide
Captopril, enalapril	ACE-inibitori
Ticlopidina	Anticoagulanti orali

Tabella 3.2

Farmaci che interrompono l'eritropoiesi

• 6. Disturbi cardiovascolari : angina pectoris, aritmie, blocco atrioventricolare, dolore toracico (non ischemico), cardiomiopatia. Ritenzione di liquidi nel corpo o insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, pericardite e versamento pericardico, tromboembolia. I farmaci antiaritmici delle classi 1a e III possono provocare lo sviluppo di blocchi e aritmie; antidepressivi triciclici, digossina, procainamide - ischemia miocardica; metilxantine e sindrome dipiridamolo - rubare (deterioramento dell'afflusso di sangue alle aree ischemiche del miocardio). Con la nomina simultanea di antistaminici con inibitori del citocromo P450 ZA4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, chinidina), i pazienti con malattia epatica possono sviluppare un'estensione dell'intervallo Q - T. Allungamento campata Q - T di 0,3-0,6 cm/s in risposta all'assunzione di farmaci dovrebbe causare vigilanza. Un aumento superiore a 0,6 cm/s è considerato un rischio assoluto di sviluppare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo piroettante.
• 7. disfunzioni del sistema respiratorio, broncospasmo, infiltrati nei polmoni, tosse, ipertensione polmonare, ostruzione delle vie aeree, edema polmonare, edema della mucosa nasale, depressione respiratoria. I colinomimetici, i beta-bloccanti, i sali d'oro, l'acetilcisteina, i simpaticolitici, i FANS possono portare allo sviluppo di ostruzione bronchiale. Gli ACE-inibitori e l'acido cromoglicico interrompono il metabolismo delle ammine biogene e portano allo sviluppo della tosse. Con l'uso di antibiotici, sulfonamidi, nitrofurani, si sviluppa l'infiltrazione eosinofila. Quando viene prescritto l'amiodarone, i suoi metaboliti legano i lipidi dei lisosomi dei macrofagi alveolari, interrompendo il metabolismo dei fosfolipidi che si depositano negli alveoli. Di conseguenza, si sviluppa il "polmone amiodarone".
• 8. Disordini gastrointestinali : calcoli biliari, ispessimento e ristagno della bile, epatite colestatica, danno epatico tossico, ittero colestatico, insufficienza epatocellulare diffusa. Possibile costipazione o ostruzione intestinale, diarrea o colite, ulcerazione dell'intestino, nausea o vomito. Si sviluppano anche cambiamenti nella cavità orale (iperplasia delle gengive, infiammazione delle ghiandole salivari, alterazione del gusto, ulcere della mucosa orale, colore giallo dei denti), sindrome da malassorbimento, pancreatite, ulcere gastriche e intestinali, sanguinamento gastrointestinale. Molto spesso, la CPD si manifesta con ridotta motilità del tratto gastrointestinale e dispepsia, a volte c'è dolore addominale, diarrea. Con la nomina di FANS e glucocorticosteroidi, si sviluppano gastropatia, ulcerazione della mucosa intestinale, nei casi più gravi, sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sviluppare gastropatia con la nomina di FANS è presentato in tabella. 3.3.

Tabella 3.3

Il rischio di sviluppare gastropatia quando si prescrivono i FANS

Gli antagonisti dell'acido folico riducono le proprietà protettive della mucina, che porta a danni all'intestino tenue. I citostatici hanno un meccanismo simile. I beta-bloccanti, compresi quelli cardioselettivi, causano disturbi dispeptici con frequenze diverse. Gli antibiotici interrompono la biocenosi nell'intestino, portando allo sviluppo della disbiosi. I farmaci che causano reazioni epatotossiche sono presentati in tabella. 3.4.

Tabella 3.4

Medicinali che causano reazioni epatotossiche

	colestasi	Cambiamenti dell'aminotransferasi
allopurinolo Acetilsalicilico -Antibiotici lattamici Diclofenac carbamazepina Ketoconazolo ofloxacina papaverina paroxetina Preparati di sangue Anticonvulsivanti rifampicina Spironolattone teofillina Tetracicline Antidepressivi triciclici Fibrati Fluoxetina diltiazem enalapril Lisinopril	Amoxicillina / acido clavulanico anfotericina Benzodiazepine azatioprina Metamizolo sodico carbamazepina Indometacina captopril Derivati ​​dell'acido nicotinico Citostatici rifampicina simvastatina sali d'oro procainamide Ticlopidina Antidepressivi triciclici antipsicotici allopurinolo trimetoprim	Amiodarone Acido acetilsalicilico Preparazioni in alluminio azatioprina -inibitori della lattamasi Inibitori MAO antipsicotici Un acido nicotinico ACE-inibitori Retionoids Inibitori della HMG-CoA reduttasi Anticonvulsivanti rifampicina Acido valproico sali d'oro Indapamide Cefalosporine Agenti ipoglicemizzanti orali Eritromicina Trombolitici Farmaci antitubercolari

9. Danni ai reni e al sistema urinario; cistite emorragica, disfunzione vescicale (disfunzione vescicale neurogena, incontinenza urinaria), nefrite interstiziale, formazione di calcoli, cristalluria, ridotta concentrazione renale con poliuria (o diabete insipido nefrogenico), sindrome nefrosica, uropatia ostruttiva (extrarenale), necrosi acuta del canale renale, disfunzione renale (insufficienza renale), acidosi tubulare renale. Farmaci nefrotossici: allopurinolo, amiodarone, acido 5-aminosalicilico, ampicillina, amfotericina B, acetilcisteina, aciclovir, Butadion, vancomicina, gentamicina, destrani a basso peso molecolare, fenitoina, solfato di ferro, isoniazide, acido paracetinosamitsicilico bensilicilico, preparazione orale , preparati di bismuto, preparati di iodio, mezzi di contrasto per raggi X, rifampicina, salicilati, sulfonamidi, tiazidi, furosemide, ecc.

Tra i farmaci che provocano la formazione di calcoli, a seconda del meccanismo di formazione dei calcoli, si distinguono diversi gruppi:

• 1) farmaci i cui metaboliti sono scarsamente solubili in acqua: sulfadimezin, sulfacetamide;
• 2) farmaci che aumentano il contenuto di metaboliti endogeni nelle urine precipitate: 6-mercaptopurina, triamterene;
• 3) farmaci che aumentano la concentrazione di calcio nelle urine: furosemide, tiazidi, acido etacrinico, vitamina D.

Per prevenire la formazione di calcoli, tali farmaci devono essere lavati con abbondante acqua.

• 10. Disordini neurologici; cefalea, tremori, convulsioni (crisi epilettiche), disturbi extrapiramidali. Meningite asettica, blocco della conduzione neuromuscolare, ictus (emorragico, ischemico), esacerbazione della miastenia grave. Neuropatia periferica, pseudotumore del cervello (o ipertensione endocranica).
• 11. Deficit visivo: dolore oculare, glaucoma, cataratta, disturbi della percezione del colore, edema corneale, opacità corneale, neurite ottica, retinopatia.
• 12. Problema uditivo : disturbi vestibolari, sordità (perdita dell'udito).
• 13. Patologia dell'apparato locomotore : gotta, danno osseo (osteoporosi, osteomalacia, miopatia o mialgia), rabdomiolisi, rotture di tendini e legamenti. Malattie medicinali dell'osso e del tessuto cartilagineo (isoniazide, ciclofosfamide, clorochina). Sindrome del lupus eritematoso medicinale (anressina, derivati ​​idrazidici dell'acido isonicotinico, penicilline, aminoglicosidi, tetracicline, difenina, novocainamide, derivati ​​tiouracilici).
• 14. Disordini mentali (può manifestarsi da lievi disturbi del sonno a gravi stati mentali): agitazione, delirio o confusione, depressione, sonnolenza, stati allucinatori, ipomania, mania o agitazione, reazioni paranoiche o simil-schizofreniche, disturbi del sonno (Tabella 3.5).

Attualmente, il moderno livello di conoscenza è più coerente con la classificazione, che si basa su proposte

O. L. Wade e L. Bailey, M. Rawlins e W. Thompson, successivamente modificati da R.D. Royer. Questa classificazione è approvata dall'OMS, spesso chiamata "alfabetica" ( LA, SI, DO, RE, MI ), è utilizzato sia nel lavoro dei centri nazionali e regionali per lo studio dei prodotti farmaceutici provenienti da diversi paesi del mondo, sia nel Programma internazionale di monitoraggio dei farmaci dell'OMS. Secondo questo programma, lo sviluppo professionale continuo è suddiviso condizionatamente nei seguenti tipi.

• Digitare un. Più comune (90% delle ADR). Reazioni avverse correlate alla dose (effetti collaterali farmacologici, effetti collaterali tossici, effetti secondari). Associato alla farmacodinamica del farmaco o alla tossicità della molecola stessa. Dipende dalla concentrazione del farmaco e (o) dalla sensibilità delle molecole bersaglio. Azione prevedibile e dose-dipendente. Al centro del tipo NLR UN si trovano meccanismi "non specifici", come danni alle membrane cellulari, respirazione cellulare alterata, inibizione della sintesi proteica, funzionamento alterato del ciclo cellulare, ecc. In alcuni casi, la tossicità della molecola del farmaco è selettiva in relazione a determinati organi (organotossicità) e in altri casi si verificano danni a più organi. La frequenza e la gravità sono determinate da fattori genetici (farmacogenetica), iolo ed età, dalla gravità della malattia di base. Dipende dalla durata dell'uso e dal metodo di somministrazione del farmaco. Sono caratterizzati da un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco al di sopra del range terapeutico.
• Tipo B. Reazioni avverse della genesi immunoallergica. Derivano dal tipo di reazioni allergiche (meccanismo immunologico). Sono imprevedibili, non dipendono dalla dose, spesso hanno gravi conseguenze, di solito è necessaria l'interruzione dei farmaci. Patogeneticamente, vengono isolate reazioni anafilattiche, reazioni citotossiche, reazioni di immunocomplessi, ipersensibilità di tipo ritardato.

Tabella 3.5

Farmaci che causano disturbi mentali

Disordini mentali
Insonnia	Caffeina, fenamina e altri psicostimolanti, sulpiride, aloperidolo, beta-bloccanti, atorvastatina
Aumento della sonnolenza	Sonniferi, tranquillanti, farmaci antiepilettici, antipsicotici, ademetiopina, allopurinolo, alprazolam, amlodipina, beta-bloccanti, atorvastatina
Maggiore irritabilità, irritabilità	Caffeina, farmaci antiepilettici, tolperisone, sulpiride, tranquillanti, aminofillina, atenololo
Psicosi acuta	Glucocorticosteroidi
Compromissione della coordinazione dei movimenti	Aminoglicosidi, amantadina, trimetoprim, alprazolam
Depressione mentale

Le reazioni anafilattiche sono associate alla produzione di IgE, alla degranulazione dei mastociti e al rilascio di mediatori (istamina, serotonina, leucotrieni). Sono causati da antibiotici, sulfonamidi, FANS, ecc. Si manifestano sotto forma di shock anafilattico, edema di Quincke, orticaria, broncospasmo, eruzioni cutanee, congiuntivite.

Le reazioni citotossiche sono associate all'attivazione del sistema del complemento. Causato da sulfonamidi, derivati ​​del pirazolone, fenotiazina, barbiturici. Manifestato da anemia emolitica, agranulocitosi, trombocitopenia.

Le reazioni degli immunocomplessi sono dovute alla formazione di IgG e di immunocomplessi. Sono accompagnati da danni a vari tessuti (artrite, nefrite, vasculite, miocardite, epatite). Manifestato da sindrome simile al lupus con l'uso di novocainamide, ecc.

L'ipersensibilità di tipo ritardato si manifesta con dermatotossicosi o necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sinonimo - sindrome della pelle scottata, può verificarsi durante l'assunzione di farmaci come il clorprotixene e si manifesta con eritema scarlattina, formazione di bolle e rigetto delle aree cutanee colpite. Nei casi più gravi, una persona può perdere fino all'80% della pelle. Un'altra manifestazione è la sindrome di Stevens-Johnson (dermato-stomatoftalmite), ad esempio, quando si utilizza la doxiciclina. Una raccolta completa dell'anamnesi farmacologica, compresa l'allergia, che tenga conto dell'allergia crociata, aiuterà a prevenirla.

Nella tabella è riportato un confronto tra i primi due tipi di reazioni. 3.6.

Tabella 3.6

Caratteristiche comparative del tipo NLR UN e digita V

• Tipo C. Tolleranza. Soppressione della produzione di ormoni. Effetti cumulativi.
• Tipo D. PD cancerogeno e mutageno. PD teratogeno. Tragedia "Talidomide" - l'uso della talidomide nelle donne in gravidanza come sedativo (anni '60).

In base al grado di rischio dei farmaci per il feto (teratogenicità, embriotossicità e fetotossicità) l'OMS utilizza sei categorie: A, B, C, D, E, X.

Categoria B: studi sperimentali non hanno rivelato un effetto teratogeno, o complicazioni osservate negli animali non sono state riscontrate nei bambini le cui madri hanno assunto farmaci appartenenti a questo gruppo (insulina, aspirina, metronidazolo).

Categoria C: animali hanno rivelato effetti teratogeni o embriotossici del farmaco, non sono stati condotti studi controllati o l'effetto del farmaco non è stato studiato (isoniazide, fluorochinoloni, gentamicina, farmaci antiparkinsoniani, antidepressivi).

Categoria E: sindrome da astinenza - la reazione del corpo che si verifica quando il farmaco viene interrotto o ridotto e si manifesta come un deterioramento delle condizioni del paziente (lo sviluppo di sintomi o condizioni, la cui eliminazione è stata diretta dall'azione del farmaco e talvolta l'emergenza di sintomi o condizioni qualitativamente nuovi che prima erano assenti nel paziente). Esempi: aumento della pressione sanguigna dopo l'interruzione del farmaco antipertensivo; intensificazione dell'angina pectoris dopo la sospensione dei farmaci antianginosi, sindrome da astinenza dopo la sospensione improvvisa dei corticosteroidi. Il meccanismo della sindrome da astinenza con uso prolungato di corticosteroidi associato a disregolazione del rilascio di ormoni endogeni è mostrato in Fig. 3.2.

Riso. 3.2.

Categoria X: l'effetto teratogeno dei farmaci in questo gruppo è stato dimostrato, il loro uso è controindicato prima e durante la gravidanza (isotretinoina, carbamazepina, streptomicina). Tra i farmaci, il cui uso è controindicato durante l'allattamento al seno, si annoverano:

• ciprofloxacina (artropatia);
• cloramfenicolo (soppressione del midollo osseo);
• iodio radioattivo (distruzione della ghiandola tiroidea);
• preparati a base di oro (rash, nefrite, epatite);
• ciclofosfamide (neutropenia);
• preparati contenenti iodio;
• amiodarone (danno alla tiroide);
• androgeni;
• ergotamina (vomito, diarrea);
• lassativi (diarrea).

Inoltre, va ricordato che alcuni farmaci sopprimono l'allattamento (bromocriptina, diuretici tiazidici, contraccettivi orali combinati), quindi non dovrebbero essere usati nemmeno nelle donne che allattano.

Stato di recesso (sindrome da astinenza) fa parte della struttura delle fasi intermedie e finali della dipendenza da sostanze psicoattive. Stato di astinenza - un gruppo di sintomi di varie combinazioni e gravità che si verificano quando il farmaco viene completamente interrotto o la sua dose viene ridotta dopo dosi ripetute, solitamente prolungate e (o) elevate del farmaco. L'inizio e il decorso dell'astinenza sono limitati nel tempo e corrispondono al tipo di sostanza e alla dose immediatamente precedenti l'astinenza. I sintomi di astinenza possono essere complicati da convulsioni. La disabilità fisica può variare a seconda della sostanza utilizzata. Anche i disturbi psichiatrici (p. es., ansia, depressione, disturbi termali) sono comuni con l'astinenza. In genere, il paziente indica che l'astinenza è alleviata dall'uso successivo della sostanza.

Ad esempio, l'astinenza da alcol si manifesta con il desiderio di consumare alcol. Sono caratteristici i tremori della lingua, delle palpebre o delle braccia tese; sudorazione; nausea o vomito. Si notano tachicardia o ipertensione arteriosa, agitazione psicomotoria, mal di testa, insonnia. La sensazione di malessere o debolezza è tipica. Sono possibili occasionali allucinazioni o illusioni visive, tattili, uditive; grandi sequestri; disturbi depressivi e disforici.

Si distinguono i seguenti criteri diagnostici per uno stato di astinenza (sindrome da astinenza).

• 1. Dovrebbe esserci una chiara evidenza della recente interruzione o riduzione della dose di una sostanza dopo aver consumato la sostanza, di solito per un lungo periodo e/o a dosi elevate.
• 2. I sintomi ei segni sono coerenti con le caratteristiche note dello stato di astinenza della sostanza o delle sostanze particolari.
• 3. I sintomi ei segni non sono dovuti a un disturbo medico non correlato all'uso di sostanze e non possono essere meglio spiegati da un altro disturbo mentale o comportamentale.

La diagnosi di una condizione di astinenza dovrebbe essere chiarita con i codici a cinque cifre appropriati. La sindrome da astinenza corrisponde alla classe V (disturbi mentali e comportamentali, F10 - F19) della Classificazione internazionale delle malattie, decima revisione (ICD-10). L'astinenza può essere causata da alcol, oppiacei, cannabinoidi, sedativi o ipnotici, cocaina e altri stimolanti (inclusa la caffeina). La sindrome da astinenza è causata dall'uso di tabacco, solventi volatili, allucinogeni, dall'uso simultaneo di più droghe e dall'uso di altre sostanze psicoattive. La diagnosi di tossicodipendenza è posta se è possibile determinare la dipendenza da sostanze psicoattive incluse nell'elenco ufficiale degli stupefacenti, delle sostanze psicotrope e dei loro precursori soggetti a controllo nella Federazione Russa (Liste I, II, III) (Delibera del il governo della Federazione Russa del 30 giugno 1998 n. 681). Le dipendenze includono dipendenza da oppiacei (F11), cannabinoidi (F12), cocaina (F14). L'identificazione delle sostanze psicoattive utilizzate viene effettuata sulla base della dichiarazione del paziente, un'analisi obiettiva delle urine, del sangue, ecc. o altri dati (se il paziente ha farmaci, segni e sintomi clinici, segnalazioni da fonti terze informate). È sempre auspicabile ottenere tali dati da più di una fonte. I test oggettivi (di laboratorio) forniscono la prova più ovvia del consumo attuale o recente di droga, sebbene questo metodo sia limitato rispetto al consumo passato o al livello di consumo attuale.

Un certo numero di malattie può alterare la sensibilità dei tessuti. Alcuni esempi sono riportati in tabella. 3.7.

Tabella "3.7

Sensibilità dei tessuti

Malattia
	Aumento della ritenzione di liquidi	Corticosteroidi, indometacina, fenilbutazone, propranololo
respiratorio fallimento	Depressione respiratoria, coma	Sonniferi, sedativi, analgesici narcotici
Bronchiale	Broncospasmo	-bloccanti, aspirina
infettivo mononucleosi	Aumento dell'incidenza di aumento dell'eruzione cutanea	ampicillina
Prostatite e adenoma prostatico	Ritenzione urinaria acuta	Diuretici, antidepressivi triciclici
Malattie	Soppressione di emopoiesi, emorragie	Cloramfenicolo, anticoagulanti
Ipotiroidismo	Maggiore sensibilità rallentando l'eliminazione	Glicosidi cardiaci

Va ricordato che l'uso di generici economici che differiscono dai farmaci originali nel contenuto di eccipienti può anche aumentare il rischio di sviluppare CPD. In un ospedale, la CPD è più spesso associata alla nomina di antibiotici (fino al 25-30% di tutti gli effetti collaterali), agenti chemioterapici, analgesici, farmaci psicotropi, glicosidi cardiaci, farmaci antidiabetici diuretici, preparati di potassio.

Nella pratica ambulatoriale, i seguenti farmaci hanno maggiori probabilità di causare CPD:

• glicosidi cardiaci;
• ormoni HA;
• farmaci antipertensivi;
• anticoagulanti;
• alcuni diuretici;
• antibiotici;
• farmaci antinfiammatori non steroidei;
• contraccettivi orali.

Metodi per la diagnosi di CPD.

• 1. Storia medica. La diagnosi di CPD include la raccolta di un'anamnesi con l'accertamento del fatto di assumere farmaci e additivi biologicamente attivi (BAA) e stabilire una connessione tra CPD e il fatto di assumere farmaci o integratori alimentari. La legge federale del 2 gennaio 2000 n. 29-FZ "Sulla qualità e la sicurezza dei prodotti alimentari" afferma che gli integratori alimentari sono classificati come prodotti alimentari e li definisce come "... sostanze naturali (identiche al naturale) biologicamente attive destinate per il consumo simultaneo con cibo o formulazione. " Secondo l'ordine del Ministero della Salute della Russia del 26 marzo 2001 n. 89 "Sulla registrazione statale di nuovi prodotti alimentari, materiali e prodotti di profumeria e cosmetici, mezzi e prodotti per l'igiene orale, prodotti del tabacco", integratori alimentari non solo sono separati in un gruppo separato, ma anche classificati sulla base di varie fonti. Un consumo eccessivo di integratori alimentari contenenti lipidi essenziali (olio di pesce), minerali naturali (iodio), piante medicinali, può essere accompagnato da NPD.
• 2. Stabilire una connessione tra il CPD sviluppato e il fatto dell'ammissione. È necessario impostare il tempo di assunzione del farmaco e il tempo di comparsa della CPD. Determinare la corrispondenza del tipo di CPD all'azione farmacologica del farmaco, nonché la frequenza di sviluppo della presunta CPD nella popolazione e la frequenza di registrazione della CPD del sospetto farmaco. Ricerca di laboratorio.
• 3. Determinazione della concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno del paziente. Conduzione di test di provocazione con valutazione della reazione a un farmaco sospetto (il farmaco sospetto viene annullato, con riconferma dopo 2-3 giorni). Quando si utilizzano farmaci ad alto peso molecolare, è utile utilizzare test cutanei. Un risultato positivo conferma la presenza di anticorpi IgE. Un risultato negativo deve essere trattato con cautela, poiché può indicare l'assenza di anticorpi IgE specifici o l'aspecificità del reagente. In caso di danno d'organo, viene eseguita la gamma necessaria di test di laboratorio (ad esempio, in caso di danno renale - analisi delle urine, analisi del sangue biochimiche, ecc.). Viene condotto un complesso di studi per i marcatori di attivazione dei meccanismi immunobiologici: anticorpi antinucleari (lupus farmacologico), metabolita dell'istamina nelle urine (reazioni ipersensibili), determinazione della triptasi (marcatore di attivazione dei mastociti), test di trasformazione dei linfociti.
• 4. Ricerca strumentale. A seconda della manifestazione clinica della CPD, vengono eseguiti ulteriori studi strumentali (elettrocardiografia, ecocardiografia, elettroencefalografia, gastroduodenoscopia, spirometria, radiografia, ecc.).
• 5. Lo stato clinico del paziente in dinamica. Valutazione quotidiana del benessere, con monitoraggio della condizione oggettiva del paziente.

Fasi della ricerca NLR:

• studi preclinici (sperimentali) - lo studio della tossicità acuta e cronica, nonché specifica di un nuovo farmaco;
• test clinici;
• studi post-registrazione;
• messaggi spontanei.

Ecco alcuni esempi di DOCUP identificati da segnalazioni spontanee:

• -bloccanti - diplopia;
• cinnarizina - disturbi extrapiramidali;
• enalapril - angioedema;
• fenilbutazone - agranulocitosi;
• astemizolo - aritmie.

I soggetti della circolazione dei medicinali hanno l'obbligo di informare l'organo esecutivo federale, competente per esercitare il controllo e la vigilanza statale in materia di assistenza sanitaria, e i suoi organi territoriali su tutti i casi di reazioni indesiderate ai farmaci e sulle peculiarità dell'interazione dei medicinali con altri medicinali che non corrispondono alle informazioni, contenute nelle istruzioni per il loro uso. Per la mancata comunicazione o l'occultamento di informazioni, le persone che ne sono venute a conoscenza per la natura della loro attività professionale sono soggette a responsabilità disciplinare, amministrativa o penale secondo la legislazione della Federazione Russa.

In Russia operano attivamente 20 centri regionali di monitoraggio della sicurezza (ns in tutte le regioni); L'Osservatorio federale sulla sicurezza dei farmaci si trova a Mosca. Il Centro Internazionale NLR si trova a Uppsala (Svezia).

• Reazioni avverse ai farmaci / ed. A.T. Burbello. SPb., 2008.
• Guadare oh ... L. Beeley L. Reazione avversa ai farmaci. 2πί | ed. Londra, 1976.
• Rawlins M., Thompson U ". Meccanismi delle reazioni avverse ai farmaci // Davies D. (ed.). Libro di testo delle reazioni avverse ai farmaci. N. Y .: Oxford University Press 1991. P. 18-45.
• Royer R.J. Meccanismo d'azione delle ADR: una panoramica // Farmacoepidemiologia e Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3.P. 843-850.

La discussione dei partecipanti alla sezione tenuta nell'ambito di "PharmMedApplication 2015" è stata dedicata alla regolamentazione normativa di quest'area.

Alla fine dello scorso anno, il presidente della Federazione Russa ha firmato la legge federale n. 429-FZ "Sugli emendamenti alla legge federale n. 61-FZ" sulla circolazione dei medicinali "(di seguito - la legge). Questa legge ha introdotto un nuovo procedura per il monitoraggio dell'efficacia e della sicurezza in circolazione nella Federazione Russa, - farmacovigilanza.Il monitoraggio viene effettuato per identificare, valutare e prevenire conseguenze indesiderate dell'uso di medicinali.Al ricevimento di informazioni sulla presenza di fattori negativi nell'uso di farmaci, anche nel corso della farmacovigilanza da parte delle autorità regolatorie e di vigilanza di Stati esteri, è in via di risoluzione il tema della sospensione dell'uso del medicinale.

La legge ha modificato i requisiti per la segnalazione spontanea. I soggetti in circolazione sono tenuti a segnalare non solo le reazioni avverse gravi e impreviste (ADR). Ora questo è un volume più finemente sintonizzato di relazioni urgenti e periodiche, che è considerato in uno statuto, il vice capo del dipartimento per l'organizzazione del controllo statale della qualità dei prodotti medici di Roszdravnadzor ha osservato nella sezione. Sergey Glagolev.

La legge ha introdotto standard generali di lavoro nel campo del sistema di farmacovigilanza e ha conferito forma giuridica alla Good Pharmacovigilance Practice (GVP), divenuta recentemente elemento integrante delle garanzie di sicurezza, efficacia e qualità dei medicinali in tutto il mondo. Di conseguenza, i titolari o i proprietari dei certificati di registrazione per i medicinali, le persone giuridiche a nome delle quali sono stati rilasciati i permessi per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche nella Federazione Russa, sono obbligati a ricevere, registrare, elaborare, analizzare e archiviare messaggi su effetti collaterali, reazioni avverse, gravi e reazioni avverse inattese durante l'uso di farmaci.

Una volta individuate le informazioni su reazioni avverse gravi e impreviste, nonché altri fatti che incidono sulla variazione del rapporto tra il beneficio atteso e il possibile rischio dell'uso di medicinali, i titolari o i titolari dei certificati di registrazione dei medicinali sono tenuti ad adottare misure per eliminare le conseguenze negative dell'uso di tali medicinali e raccogliere dati aggiuntivi sulla loro efficacia e sicurezza.

Inoltre, le modifiche apportate consentono a Roszdravnadzor di sospendere la circolazione del farmaco in assenza del rispetto dei requisiti di farmacovigilanza. È una misura efficace per proteggere i pazienti da farmaci potenzialmente pericolosi.

In conformità alla legge n. 429-FZ, Roszdravnadzor ha sviluppato un progetto di ordine "Approvazione della procedura per l'attuazione della farmacovigilanza". Questo atto normativo si applicherà a tutti i partecipanti alla circolazione dei medicinali. Il suo scopo principale è stabilire i requisiti per l'attuazione della farmacovigilanza; determinazione delle regole che disciplinano le questioni di presentazione al Roszdravnadzor da parte dei soggetti della circolazione dei medicinali delle informazioni sulle reazioni avverse e di altri problemi di sicurezza dei farmaci; le attività di Roszdravnadzor per la raccolta, l'elaborazione e l'analisi dei dati sulla sicurezza dei farmaci; nonché le questioni di conformità da parte dei titolari dei certificati di registrazione e delle organizzazioni in nome delle quali sono stati rilasciati i permessi per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche, gli obblighi di garantire la sicurezza dei medicinali quando vengono rivelati nuovi dati sulla loro sicurezza. Il progetto di decreto è armonizzato con le linee guida sulla buona pratica di farmacovigilanza (GVP) dell'Unione economica eurasiatica (EAEU).

In primo luogo, questo documento disciplina gli adempimenti per le segnalazioni spontanee e urgenti. Contiene requisiti dettagliati per la segnalazione urgente di determinati tipi di reazioni avverse separatamente per i titolari di autorizzazione all'immissione in commercio (RU), le organizzazioni che conducono sperimentazioni cliniche e le organizzazioni mediche.

Il progetto di decreto disciplina i modelli di segnalazione consigliati. Forme dei documenti di base - notifica di una reazione avversa a un farmaco registrato, notifica di un AD per un farmaco in uno studio clinico, un rapporto periodico sulla sicurezza dei farmaci registrati (PSR), un rapporto sulla sicurezza dei farmaci studiati in clinica sperimentazioni (RBR), un piano di gestione del rischio (RMP) - armonizzato con le linee guida ICH e GVP EAEU.

Quando vengono identificati nuovi problemi di sicurezza dei farmaci, i titolari di IF sono obbligati a presentare piani di gestione del rischio a Roszdravnadzor.

Le notifiche su NR vengono inviate a Roszdravnadzor in formato elettronico o tramite posta, fax e POB, ROB e PUR - in formato elettronico. Già ora circa il 20% delle informazioni viene ricevuto in questa forma, S.V. Glagolev.

La bozza di decreto disciplina i requisiti per un minimo di informazioni, dopo la cui raccolta iniziano a contare i termini regolamentari per le segnalazioni spontanee di reazioni avverse. Questi sono quattro criteri standard per identificare il paziente, i sintomi di una reazione avversa, il farmaco e l'autore delle informazioni. Il termine per la presentazione di segnalazioni spontanee di reazioni significative da parte di titolari di RH e organizzazioni che conducono sperimentazioni cliniche non è superiore a 15 giorni di calendario dal momento in cui queste quattro condizioni convergono.

Inoltre, sono stabiliti i requisiti per la segnalazione di ADR gravi che si sono verificate a seguito di un'errata interpretazione del manuale di istruzioni del farmaco. È importante che nei casi in cui un farmaco viene utilizzato in modo errato dai medici a causa, ad esempio, di istruzioni non chiare su come utilizzarlo, tali messaggi contengano informazioni speciali.

I requisiti per la segnalazione spontanea implicano anche un lavoro indipendente con la letteratura scientifica. Ora i titolari dell'UR devono inviare a Roszdravnadzor informazioni sui risultati letterari che modificano il rapporto tra il beneficio atteso e il possibile rischio di uso di droghe.

C'è un altro aspetto che riguarda soprattutto i produttori transnazionali. In caso di modifiche alle istruzioni, modifiche all'ordine di dispensazione dalle farmacie, sospensione dell'uso, cancellazione della registrazione statale o altre restrizioni alla circolazione di medicinali sul territorio di Stati esteri in relazione all'identificazione di NR, RU i titolari sono obbligati a inviare un messaggio urgente a Roszdravnadzor.

Il nuovo standard per il dottorato di ricerca, adottato nei documenti dell'Unione economica eurasiatica, è finalizzato, il che è importante, non tanto a elencare le singole reazioni avverse quanto a una valutazione integrale dell'equilibrio tra benefici e rischi. In altre parole, il titolare dell'IF è obbligato a sostenere la possibilità di mantenere il farmaco sul mercato nell'ambito di misure volte a garantirne la sicurezza, ovvero a sostenere l'adozione di misure aggiuntive per minimizzare i rischi.

Rapporti periodici sulla sicurezza dei medicinali registrati sono presentati a Roszdravnadzor entro 100 giorni di calendario dalla chiusura del periodo per la raccolta dei dati sui medicinali e altre informazioni sulla sicurezza e l'efficacia dei medicinali. Per quei farmaci per i quali i tempi e la frequenza di presentazione del PHB non sono approvati da Roszdravnadzor, la scadenza per la presentazione viene calcolata dalla data della prima registrazione statale del farmaco nel mondo.

Roszdravnadzor ottiene il diritto di richiedere un PSA straordinario al titolare dell'IF quando rileva NR non contenuti nelle istruzioni e modifica il rapporto tra il beneficio atteso e il possibile rischio dell'uso del medicinale. Viene inoltre inviato entro 100 giorni di calendario dalla chiusura del periodo di raccolta dei dati. Questo è estremamente importante per una pronta risposta ai nuovi dati sulla sicurezza dei farmaci, S.V. Glagolev.

Inoltre, il progetto di ordinanza di Roszdravnadzor introduce requisiti per i rapporti sulla sicurezza dei medicinali studiati nelle sperimentazioni cliniche. La RBB viene presentata annualmente, a partire dalla data di inclusione del primo paziente negli studi clinici di questo farmaco nel mondo. Introduce inoltre una norma per la presentazione straordinaria della presente relazione.

L'ordinanza è armonizzata non solo con la buona pratica di farmacovigilanza dell'Unione economica eurasiatica, ma anche con la normativa sulla regolamentazione tecnica, che stabilisce la responsabilità diretta del fabbricante per garantire l'efficacia e la sicurezza dei prodotti. Sulla base di ciò, quando si identificano informazioni che rappresentano una minaccia per la vita e la salute di un paziente, Roszdravnadzor dovrebbe inviarle al titolare dell'IF del farmaco affinché possa verificare in modo indipendente l'affidabilità di questi fatti e sviluppare un piano di gestione del rischio. Inoltre, durante la predisposizione del presente piano, il titolare dell'IF è anche tenuto ad adottare misure volte a prevenire oa ridurre al minimo i rischi connessi all'uso dei medicinali.

Il piano di gestione del rischio viene inviato a Roszdravnadzor entro 60 giorni lavorativi dalla ricezione di una richiesta dall'autorità di regolamentazione sulla necessità di svilupparlo. La PPD dovrebbe essere adattata alle specificità del sistema sanitario nazionale. Le misure di mitigazione del rischio adatte ad altri paesi potrebbero non funzionare sempre nel nostro paese. RMP è d'accordo con Roszdravnadzor. Il regolatore può inviare richieste di modifiche e integrazioni alla sua struttura.

L'attuazione delle misure in base al piano di gestione del rischio - questa può essere ricerca, misure per prevenire danni, ecc. - dovrebbe essere monitorata dal produttore. La relazione sull'efficacia di queste misure dovrebbe essere conservata dalle società e presentata a Roszdravnadzor, incl. nell'ambito del POB.

Roszdravnadzor ha l'opportunità di condurre ispezioni nell'ambito delle indagini sulle reazioni avverse. Questi possono essere controlli delle organizzazioni mediche per la conformità del trattamento del paziente con le procedure e gli standard per la fornitura di cure mediche. Può trattarsi della selezione di campioni di farmaci che hanno causato la reazione o di campioni archiviati, se necessario.

Roszdravnadzor può anche visitare i produttori farmaceutici per valutare il loro adempimento degli obblighi legislativi in ​​materia di farmacovigilanza. Naturalmente, cambiamenti fondamentali nei requisiti per il monitoraggio della sicurezza dei farmaci, un aumento del ruolo del produttore in esso dettano la necessità di creare un sistema di requisiti normativi integrati per il sistema di farmacovigilanza delle imprese, ha osservato S.V. Glagolev.

Il 1° gennaio 2016 entra in vigore l'Accordo sui principi e le regole unificati per la circolazione dei medicinali all'interno della UEE. Nel contesto di questo evento, la conformità del lavoro del fabbricante ai requisiti della buona pratica di farmacovigilanza diventa critica. Questo documento entrerà in vigore contemporaneamente come ordinanza del Ministero della Salute della Russia e come documento della EAEU (mentre il progetto è stato sviluppato).

Le regole della buona pratica di farmacovigilanza si basano sull'ideologia della ISO 9000, una serie di standard internazionali che descrivono i requisiti per il sistema di gestione della qualità di organizzazioni e imprese. Ciò implica la massima standardizzazione di tutti gli aspetti chiave del lavoro: invio di messaggi spontanei, valutazione del rischio, preparazione di piani di gestione del rischio, ecc. Sono stabiliti i requisiti per l'autocontrollo aziendale e la supervisione regolamentare. Inoltre, dovrebbe prevedere in modo indipendente i rischi dell'uso di droghe nel periodo post-registrazione e la formazione e il miglioramento continui dei dipendenti.

Tutte le informazioni sull'organizzazione del sistema di farmacovigilanza di un'azienda farmaceutica dovranno ora essere contenute in un documento separato: un file principale. Questa non è una descrizione del sistema di farmacovigilanza precedentemente presentato nel fascicolo di registrazione. Questo è un documento che viene costantemente rivisto dal produttore e si trova nel territorio dell'Unione doganale. Può essere conservato in formato cartaceo o elettronico. Il master file può essere verificato durante l'ispezione e richiesto durante la registrazione del medicinale.

Il documento contiene anche i requisiti per una persona autorizzata alla farmacovigilanza. L'ideologia del GVP si basa in gran parte non solo sul feedback di qualità, ma anche sulla gestione individuale. Di conseguenza, nel territorio dell'unione doganale deve esistere una tale persona autorizzata che è personalmente responsabile dell'adempimento dei requisiti di farmacovigilanza. Dovrebbe essere disponibile per le autorità di regolamentazione, in senso figurato, 24 ore al giorno, 7 giorni alla settimana. È responsabile del mantenimento in efficienza del sistema di farmacovigilanza.

Il ruolo crescente del produttore nel sistema di farmacovigilanza è evidente. Ora non si limita alla presentazione di messaggi, è il lavoro indipendente del produttore con le minacce di un cambiamento nell'equilibrio tra benefici e rischi del farmaco sul mercato.

Il processo di gestione del rischio si compone di 3 fasi interconnesse e ripetitive:

• predisposizione delle caratteristiche del profilo di sicurezza del medicinale, inclusi aspetti noti e sconosciuti;
• pianificare le attività di farmacovigilanza per caratterizzare i rischi e identificare nuovi rischi, nonché aumentare il livello generale di conoscenza del profilo di sicurezza di un medicinale;
• pianificazione e realizzazione di attività per ridurre al minimo le conseguenze dei rischi, nonché valutazione dell'efficacia di tali attività.

6.2 Strutture e processi

6.2.1 Principi di gestione del rischio

L'obiettivo principale del processo di gestione del rischio è garantire che il farmaco venga utilizzato quando il beneficio di un particolare farmaco (o insieme di farmaci) è il più alto possibile rispetto ai rischi per ciascun paziente e per la popolazione target nel suo insieme. Ciò può essere ottenuto aumentando i benefici o riducendo i rischi. Il processo di gestione del rischio è di natura ciclica e consiste in passaggi ripetuti per identificare e analizzare rischi e benefici, valutare il rapporto rischio-beneficio determinando la possibilità di ottimizzazione, selezionare e pianificare metodi per caratterizzare e minimizzare i rischi, attuare misure per caratterizzare e minimizzare rischi, raccogliere dati per monitorare l'efficacia delle misure adottate.

6.2.2 Responsabilità della gestione del rischio all'interno dell'organizzazione

I principali attori del processo direttamente coinvolti nella pianificazione della gestione del rischio dei medicinali sono i titolari dei certificati di registrazione e gli organismi autorizzati degli Stati membri responsabili della regolamentazione della circolazione dei medicinali.

6.2.2.1 Titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Per quanto riguarda il processo di gestione dei rischi associati al medicinale fabbricato, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è responsabile di:

a) assicurare il controllo continuo dei rischi associati all'uso del medicinale in conformità con i requisiti della legislazione degli Stati membri e la presentazione dei risultati ottenuti ai competenti organismi autorizzati degli Stati membri;

b) adottare tutte le misure necessarie per ridurre al minimo i rischi associati all'uso del medicinale, nonché per ottenere il massimo beneficio possibile, compreso garantire l'accuratezza delle informazioni fornite dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio in relazione ai medicinali, aggiornandole in modo tempestivo e presentando nuove informazioni non appena ricevute.

6.2.2.2 Autorità competenti degli Stati membri

Le responsabilità degli organismi autorizzati degli Stati membri in relazione al processo di gestione del rischio sono:

a) monitoraggio continuo dei benefici e dei rischi dei medicinali, compresa la valutazione delle segnalazioni di reazioni avverse identificate presentate dai titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio, operatori sanitari e farmaceutici, pazienti e ottenute da altre fonti di informazione (se necessario);

b) adottare misure regolamentari adeguate per ridurre al minimo i rischi associati ai medicinali e garantire che si ottenga il massimo beneficio possibile, anche garantendo l'accuratezza e la completezza di tutte le informazioni fornite dai titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio in relazione ai medicinali;

c) assicurare l'attuazione di misure per minimizzare i rischi a livello nazionale;

d) efficace scambio di dati con gli stakeholder in presenza di nuove informazioni disponibili. Questo scambio include la fornitura di informazioni in un formato appropriato a pazienti, professionisti medici e farmaceutici, gruppi di pazienti, comunità scientifiche, ecc.;

e) garantire che siano adottate misure adeguate per ridurre al minimo i rischi (se identificati) da parte di tutti i titolari di certificati di registrazione in relazione a medicinali biosimilari sia originali che riprodotti;

f) fornitura di informazioni ad altri organismi autorizzati degli Stati membri, compresa la notifica di eventuali attività di sicurezza in relazione al medicinale, compresa la notifica di modifiche alle informazioni sul medicinale originale.

6.2.3 Obiettivi del piano di gestione dei rischi

contiene informazioni che devono soddisfare i seguenti requisiti:

a) determinare e caratterizzare il profilo di sicurezza del medicinale;

b) indicare come integrare le ulteriori caratteristiche del profilo di sicurezza del medicinale;

c) prove documentali dell'adozione di misure per prevenire o ridurre al minimo i rischi associati all'uso del medicinale, compresa una valutazione dell'efficacia di tali misure;

d) attestazione documentale dell'adempimento degli obblighi post-registrazione a garanzia della sicurezza d'uso introdotti in sede di registrazione del medicinale.

6.2.3.2. Per soddisfare i requisiti specificati nel paragrafo 6.2.3.1 del presente Regolamento, le informazioni contenute nel RMP dovrebbero includere:

a) descrizione di informazioni note e sconosciute sul profilo di sicurezza del medicinale;

b) l'indicazione del grado di confidenza che l'efficacia del medicinale dimostrata nelle popolazioni target durante le sperimentazioni cliniche sarà raggiunta nella pratica medica quotidiana e documentando l'eventuale necessità di studi di efficacia nel periodo post-marketing;

c) l'indicazione del metodo pianificato per valutare l'efficacia delle misure per minimizzare i rischi.

6.2.3.3. L'RMP è un documento indipendente che cambia dinamicamente e che deve essere aggiornato durante l'intero ciclo di vita di un medicinale. Per i medicinali che richiedono un PSAR, alcune (parti) dei moduli RMP possono essere utilizzate allo scopo di compilare un PSAR.

6.2.4. Struttura SDI

SDI include 7 parti informative:

Parte I - Informazioni generali sul medicinale;

Parte II - Specifiche di sicurezza:

Modulo CI - Epidemiologia delle indicazioni per popolazioni target;

modulo CII - parte preclinica;

modulo CVII - rischi individuati e potenziali; Modulo CVIII - Informazioni di sintesi su questioni di sicurezza;

Parte III - Piano di Farmacovigilanza;

parte IV - Piano degli studi di efficienza post-registrazione;

Parte V - misure per minimizzare i rischi (compresa la valutazione dell'efficacia delle misure per minimizzare i rischi); Parte VI - Riepilogo SDI; Parte VII - Appendici.

Se l'RMP è redatto per più medicinali, deve essere fornita una parte separata per ciascuno dei medicinali.

6.2.5. Descrizione dettagliata di ciascuna parte dell'SDP

6.2.5.1. RMP Parte I - Panoramica del/i farmaco/i

Questa parte dovrebbe contenere informazioni amministrative sull'RMP, nonché informazioni generali sui medicinali per i quali l'RMP è preparato.

La parte specificata dovrebbe contenere le seguenti informazioni:

a) informazioni sul principio attivo:

• principi attivi farmaceutici (principi attivi) di un medicinale (medicinali);
• gruppo farmacoterapeutico (codice ATC (ATC));
• nome del titolare del certificato di registrazione; data e stato di prima immatricolazione nel mondo (se applicabile);
• la data e lo stato in cui è stata avviata la domanda medica (se applicabile);
• il numero di farmaci inclusi nel RMP;

b) informazioni amministrative su SDP:

• la data di fine della raccolta dei dati secondo l'attuale RMP; data di presentazione dell'RMP e numero di versione;
• un elenco di tutte le parti e moduli della SDI con informazioni sulla data e la versione della SDI in cui la parte o il modulo è stato aggiornato e presentato l'ultima volta;

c) informazioni su ciascun medicinale incluso nel RMP:

• nomi commerciali negli Stati membri;
• una breve descrizione del medicinale (comprendente: classe chimica, breve descrizione del meccanismo d'azione, informazioni importanti sulla sua composizione (ad esempio l'origine del principio attivo dei medicinali biologici, opportuni coadiuvanti per i vaccini));
• indicazioni (approvate e proposte (se applicabile)); regime di dosaggio (approvato e proposto (se applicabile));
• forme di dosaggio e dosaggio (approvato e proposto (se applicabile));
• stato normativo globale per paese (data di registrazione o rifiuto di registrazione, data di immissione sul mercato, stato attuale di registrazione, commenti esplicativi).

6.2.5.2. Parte II RSP - Specifiche di sicurezza

Lo scopo di questa parte è fornire una breve panoramica del profilo di sicurezza del medicinale, indicando le informazioni di sicurezza note, nonché identificare le sezioni del profilo di sicurezza per le quali la sicurezza non è sufficientemente studiata. La scheda di dati di sicurezza deve essere un riassunto degli importanti rischi identificati del medicinale, importanti rischi potenziali e importanti informazioni mancanti. La specifica di sicurezza nel RMP costituisce la base del piano di farmacovigilanza e del piano di mitigazione del rischio.

La specifica di sicurezza nella SDP comprende 8 sezioni: modulo CI - epidemiologia delle indicazioni per le popolazioni target; modulo CII - parte preclinica;

modulo CIII - esposizione al farmaco durante le sperimentazioni cliniche;

modulo CIV - popolazioni non studiate negli studi clinici;

Modulo CV - esperienza d'uso post-registrazione; Modulo CVI - requisiti aggiuntivi per una specifica di sicurezza;

modulo CVII - rischi individuati e potenziali; Modulo CVIII - Informazioni di sintesi sui problemi di sicurezza.

La specifica di sicurezza può includere elementi aggiuntivi a seconda delle proprietà del medicinale, dei suoi programmi di sviluppo e studio, compresi gli aspetti della qualità e il loro impatto sul profilo di sicurezza ed efficacia del medicinale, il rischio associato alla forma di dosaggio e altri aspetti che modificano il profilo di sicurezza. ...

6.2.5.2.1. Modulo CI SDI - Epidemiologia delle indicazioni per popolazioni target.

L'epidemiologia delle indicazioni è oggetto di descrizione e valutazione in questo modulo. La descrizione dovrebbe includere una stima dell'incidenza, prevalenza, mortalità, prevalenza di comorbidità nella popolazione target e, se possibile, dovrebbe essere presentata con una stratificazione per età, sesso e origine razziale e/o etnica. Dovrebbero essere valutate e descritte anche le differenze nell'epidemiologia tra le regioni. Dovrebbero essere fornite anche informazioni su importanti comorbilità nella popolazione target e sui possibili effetti del farmaco sulle comorbilità. Il modulo include informazioni sull'uso previsto del farmaco, ad esempio se il farmaco è destinato a prevenire malattie, a prevenire determinati esiti gravi di determinate malattie o a rallentare la progressione di una malattia cronica. Dovrebbe anche essere presentata una breve panoramica del posto del farmaco nell'arsenale terapeutico dei farmaci.

6.2.5.2.2 Modulo PUR CII - parte preclinica.

Questo modulo RMP dovrebbe contenere un riassunto di dati importanti ottenuti da studi preclinici di sicurezza, ad esempio:

• studio di tossicità (dati chiave sulla tossicità ottenuti durante lo studio, ad esempio tossicità cronica, tossicità riproduttiva, embriotossicità, teratogenicità, nefrotossicità, epatotossicità, genotossicità, cancerogenicità);
• dati sulle proprietà farmacologiche generali (ad esempio, effetti sul sistema cardiovascolare, compreso il prolungamento dell'intervallo QT, sul sistema nervoso, ecc.);
• dati sulle reazioni di interazione farmacologica; altri dati sulla tossicità.

Il modulo dovrebbe fornire informazioni sulle proprietà tossiche significative e sulla pertinenza dei risultati per l'uso nell'uomo. Il significato dei dati è determinato in relazione alle proprietà del farmaco, alle caratteristiche della popolazione target e all'esperienza nell'uso di composti o approcci terapeutici simili quando si utilizzano farmaci dello stesso gruppo. Inoltre, gli aspetti di qualità dovrebbero essere discussi se possono influenzare in modo significativo il profilo di sicurezza del medicinale (in particolare, informazioni importanti sulla sostanza attiva o sulle sue impurezze, ad esempio impurezze genotossiche). Se il medicinale è destinato all'uso da parte di donne in età fertile, il documento deve menzionare i dati sulla tossicità riproduttiva e gli effetti sullo sviluppo fetale, nonché le conseguenze dell'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti. Devono essere fornite informazioni per altre popolazioni specifiche in base all'indicazione approvata e alla popolazione target, nonché alla necessità di dati preclinici specifici.

6.2.5.2.3. Modulo CIII PUR - esposizione ai farmaci negli studi clinici.

Il modulo dovrebbe fornire dati sui pazienti che sono stati inclusi negli studi clinici (in quali gruppi di pazienti è stato studiato il farmaco). I dati devono essere presentati in un formato adatto all'analisi, ad esempio sotto forma di tabelle o grafici. La dimensione della popolazione in studio deve essere descritta in dettaglio con i dati sul numero di pazienti e l'intervallo di tempo (sotto forma di "paziente-anno", "paziente-mese") durante il quale i pazienti sono stati esposti al farmaco. Anche i dati sulle popolazioni incluse negli studi clinici devono essere stratificati in base al tipo di studio (popolazioni incluse nello studio randomizzato in cieco e popolazioni incluse in tutti gli studi clinici). La stratificazione di tali sottogruppi di popolazione nei casi, di regola, include:

• età e sesso;
• indicazioni;
• dosaggio;
• origine razziale.

La durata dell'esposizione deve essere tracciata graficamente (tracciando i punti corrispondenti al numero di pazienti e al tempo) o in formato tabellare.

Se necessario, dovrebbero essere fornite informazioni sullo studio dell'impatto su determinati gruppi di popolazione (donne in gravidanza, madri che allattano, pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica, disturbi cardiovascolari, sottogruppi della popolazione con il corrispondente polimorfismo genetico). Dovrebbe essere indicata anche la gravità della funzionalità renale, epatica o cardiovascolare compromessa, nonché il polimorfismo genetico.)

Quando si riportano i dati sull'età, dovrebbero essere selezionate le categorie rilevanti per la popolazione target. I dati per i pazienti pediatrici e anziani devono essere disaggregati in base alle categorie di età accettate (ad es. 65-74, 75-84 e oltre 85 anni per i pazienti anziani). Per i farmaci con effetti teratogeni, la stratificazione dovrebbe essere basata sulle categorie di età della parte femminile della popolazione in accordo con il potenziale riproduttivo. I risultati finali dovrebbero essere presentati alla fine di ogni tabella o grafico (come richiesto).

Salvo ove necessario, i dati sulle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere presentati in forma generalizzata con la somma degli indicatori per colonne e sezioni (se giustificate). Se lo stesso gruppo di pazienti è stato incluso in più di uno studio (ad esempio, osservazione aperta continuata dopo la fine di uno studio clinico), è incluso nella tabella per età, sesso e razza una volta. Se c'è una discrepanza tra le tabelle nel numero di pazienti, devono essere fornite spiegazioni appropriate.

Se il PUR viene presentato insieme a una domanda per una nuova indicazione, separatamente all'inizio di questo modulo e nelle tabelle riepilogative, devono essere presentati i dati sulla nuova forma di dosaggio o via di somministrazione, i dati degli studi clinici specifici per questa indicazione.

6.2.5.2.4. Modulo CIV PUR - popolazioni non studiate negli studi clinici.

Questo modulo RMP deve fornire informazioni su quali sottogruppi di pazienti delle popolazioni target non sono stati studiati o sono stati studiati solo in misura limitata all'interno dei gruppi di pazienti inclusi negli studi clinici. I limiti degli studi clinici dovrebbero essere presentati anche in termini di rilevanza dei criteri di inclusione ed esclusione per le popolazioni target, nonché le differenze che possono sorgere a seconda dei parametri di ricerca (ad es. ospedale rispetto alla medicina generale). Le conclusioni sulla prevedibilità della sicurezza per le popolazioni target dovrebbero essere basate su una valutazione accurata e dettagliata dei limiti dei dati disponibili degli studi clinici o della mancanza di dati per qualsiasi sottogruppo. Dovrebbero essere fornite anche informazioni sui limiti della banca dati clinica in relazione al rilevamento di reazioni avverse per i seguenti motivi:

• il numero di pazienti inclusi nello studio; effetti cumulativi del farmaco (ad esempio, organotossicità specifica);
• durata dell'uso (ad esempio, quando si valuta la cancerogenicità).

Se le informazioni mancanti possono rappresentare un serio rischio per le popolazioni target, anche questo dovrebbe essere incluso come problema di sicurezza nel modulo CVH RSP.

6.2.5.2.4.1. Le popolazioni di pazienti considerate dovrebbero includere, ma non possono essere limitate a, le seguenti popolazioni:

• popolazione pediatrica - bambini (dalla nascita ai 18 anni, tenendo conto delle diverse categorie di età o (se necessario) tenendo conto di altri gruppi significativi dal punto di vista dello sviluppo, cioè tenendo conto di specifici periodi di sviluppo) ;
• pazienti anziani. Dovrebbero essere valutati gli effetti dell'uso di droghe nei pazienti di età superiore ai 65 anni. La valutazione dovrebbe prendere adeguatamente in considerazione i membri più anziani del gruppo. La valutazione dell'effetto di concomitanti patologie o disfunzioni di organi (es. rene, fegato) in relazione a questo sottogruppo di popolazione viene effettuata tenendo conto della possibile presenza contemporanea di più fattori (es. comorbilità multiple e terapia farmacologica multicomponente che hanno una simultanea effetto che modifica il profilo di sicurezza del farmaco). La necessità di uno screening di laboratorio di routine quando si prescrive un farmaco deve essere valutata in questo sottogruppo di pazienti. La valutazione deve considerare separatamente le reazioni avverse che possono essere particolarmente preoccupanti per i pazienti più anziani (ad es. vertigini o effetti sul sistema nervoso centrale);
• donne in gravidanza o in allattamento. Se la popolazione target comprende donne in età fertile, devono essere considerati gli effetti del farmaco durante la gravidanza e l'allattamento. Se un farmaco non è specificamente destinato all'uso durante la gravidanza, devono essere valutati l'esito e il decorso di eventuali gravidanze segnalate in uno studio clinico del farmaco. Se l'uso di contraccettivi era una condizione per l'inclusione in uno studio clinico, l'analisi del corso e dell'esito della gravidanza dovrebbe includere anche un'analisi dei motivi per cui le misure contraccettive adottate non hanno avuto successo (se applicabile), nonché le conseguenze per l'uso in condizioni meno controllate della pratica medica quotidiana;
• pazienti con funzionalità epatica compromessa;
• pazienti con funzionalità renale compromessa;
• pazienti con altre malattie concomitanti significative (ad esempio patologia cardiovascolare, condizioni di immunodeficienza);
• pazienti la cui gravità della malattia è diversa da quella studiata negli studi clinici. Deve essere presa in considerazione qualsiasi esperienza con l'uso di un medicinale in pazienti con gravità variabile della malattia, in particolare se l'indicazione dichiarata è limitata a pazienti con gravità specifica della malattia;
• sottogruppi di pazienti portatori di polimorfismi genetici noti e rilevanti. Dovrebbero essere considerati il ​​grado di influenza farmacogenetica, l'effetto dell'uso del farmaco in pazienti con genotipi sconosciuti o diversi, le conseguenze dell'uso di biomarcatori genetici nel gruppo target di pazienti. Dovrebbe essere valutato il potenziale impatto sulla popolazione target e se l'uso del farmaco in pazienti con un genotipo sconosciuto o diverso potrebbe rappresentare un problema di sicurezza. Se un polimorfismo genetico potenzialmente clinicamente significativo è stato identificato ma non completamente esplorato durante un programma di sviluppo clinico, questo dovrebbe essere considerato un'informazione mancante e/o un rischio potenziale. Inoltre, queste informazioni dovrebbero essere riportate nella scheda di dati di sicurezza e nel piano di farmacovigilanza. La definizione di questo fenomeno come problema di sicurezza viene valutata sulla base della significatività clinica delle possibili conseguenze;
• pazienti di varia origine razziale e/o etnica. Dovrebbe essere considerata l'esperienza con pazienti di diversa razza e/o origine etnica, così come l'effetto di questa differenza sull'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica nelle popolazioni target. Se esiste una probabilità di influenza delle differenze di razza o etnia sull'efficacia di un medicinale, viene effettuata una valutazione della possibile necessità di studi sull'efficacia post-marketing.

6.2.5.2.5. Modulo CV PUR - esperienza post-registrazione dell'applicazione.

Lo scopo di questo modulo PUR è fornire informazioni sul numero di pazienti a cui è stato prescritto un medicinale nella fase di utilizzo post-registrazione, le specifiche di utilizzo nella pratica medica post-registrazione, compresa la nomina a gruppi speciali di pazienti specificati nel modulo PUR CIV, sul numero di pazienti inclusi negli studi osservazionali durante i quali sono stati raccolti dati sulla sicurezza e sono state adottate misure normative per allineare le informazioni sulla sicurezza dei medicinali ai dati disponibili.

6.2.5.2.5.1. Modulo CV PUR. Sezione "Azioni regolamentari e azioni del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio relative alla sicurezza di un medicinale".

Questa sezione del modulo indica tutte le azioni normative in qualsiasi mercato intraprese in relazione a problemi di sicurezza identificati di un medicinale (anche su iniziativa del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio). Questo elenco dovrebbe contenere un elenco e una descrizione delle azioni regolamentari intraprese, indicando il paese e la data. Nella redazione degli aggiornamenti allo SDI, questa parte dovrebbe descrivere le azioni intraprese dall'ultima presentazione dello SDI, con una breve descrizione delle ragioni della loro adozione.

6.2.5.2.5.2. Modulo di controllo PUR. Sezione "Risultati dell'uso post-registrazione, ottenuti non nel corso di studi clinici".

Sulla base dei risultati della vendita di un medicinale in vari mercati, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce dati aggregati sul numero di pazienti esposti nella fase post-registrazione. I dati dovrebbero essere stratificati (se possibile) per categorie appropriate, inclusi età, sesso, indicazione, dose e regione geografica. Ulteriori variabili di stratificazione (p. es., numero di vaccinazioni, via di somministrazione o durata del trattamento) vengono applicate a seconda del farmaco. È necessario effettuare una valutazione quantitativa e differenziata dell'effetto del medicinale utilizzando una solida metodologia di calcolo dell'esposizione basata sulle caratteristiche dell'uso e delle popolazioni target. Il calcolo dell'effetto in base alla quantità del medicinale venduto in misura ponderale o quantitativa e la sua correlazione con la dose media raccomandata è possibile solo se il medicinale è prescritto in tutti i casi in un'unica dose e ha lo stesso corso d'uso fisso. Questo metodo non è applicabile per la maggior parte dei farmaci, poiché i loro regimi di dosaggio e corsi di utilizzo di solito non sono fissi.

Per i medicinali con diverse vie di somministrazione, i calcoli dell'esposizione devono essere effettuati separatamente per ciascuna via di somministrazione (se possibile). Le autorità degli Stati membri possono richiedere un'ulteriore stratificazione dei dati sull'esposizione (ad esempio dati sull'esposizione per diversi gruppi di età o all'interno di diverse indicazioni approvate). Tuttavia, se un medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse, in regimi di dosaggio diversi o se vi sono altri fattori che soddisfano i criteri di stratificazione, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve inizialmente presentare i dati con la stratificazione appropriata (se fondamentalmente possibile).

6.2.5.2.5.3. Modulo di controllo PUR. Sezione "Risultati dell'esperienza post-registrazione di utilizzo in gruppi di pazienti non studiati in studi clinici".

Se l'uso post-marketing di un medicinale è stato segnalato in specifici gruppi di pazienti identificati nel modulo RMP CIV come a esposizione limitata o per niente, deve essere fornita una stima del numero di pazienti esposti e deve essere specificato il metodo di calcolo, indipendentemente dal fatto che il medicinale sia stato utilizzato secondo le indicazioni approvate o al di fuori delle indicazioni per l'uso approvate. Quando viene utilizzato nella popolazione pediatrica, fare riferimento alla sezione Aspetti speciali dell'uso pediatrico del modulo CRS PUR. Devono essere fornite informazioni anche nel profilo di sicurezza del medicinale in relazione a queste specifiche popolazioni di pazienti rispetto al resto della popolazione target. La sezione dovrebbe fornire qualsiasi informazione su un possibile cambiamento nel profilo dei benefici (profilo di efficacia) in uno specifico gruppo di pazienti. Qualsiasi specifica popolazione di pazienti risultata a rischio più alto o più basso per un particolare aspetto del profilo di sicurezza dovrebbe essere considerata come parte della valutazione del rischio specifico nel modulo RMP-SDM, ma questa sezione dovrebbe includere un'indicazione dei rischi e del paziente popolazioni a rischio.

6.2.5.2.5.4. Modulo di controllo PUR. Sezione "Indicazioni approvate per l'uso e l'uso effettivo".

Per aggiornare la scheda di dati di sicurezza, occorre fare riferimento specifico a come l'uso effettivo nella pratica medica differiva dall'uso previsto nel modulo PUR EMS e dalle indicazioni e controindicazioni d'uso approvate (uso al di fuori delle indicazioni d'uso approvate). Questa sezione include informazioni ottenute da studi sull'uso di un medicinale (o come risultato di altri studi osservazionali, che includevano uno studio sulle indicazioni per l'uso di un medicinale), compresi studi sull'uso di un medicinale, che sono stati effettuati su richiesta degli organismi autorizzati degli Stati membri per finalità diverse dalla gestione del rischio.

Gli usi al di fuori delle indicazioni approvate includono, ma non sono limitati a, l'uso non approvato in pazienti pediatrici di varie età, nonché l'uso per indicazioni SMPC non approvate nei casi in cui l'uso non fa parte di una sperimentazione clinica.

Se l'organismo autorizzato dello Stato membro nutre dubbi sull'uso esistente del medicinale per indicazioni non approvate, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve quantificare tale uso, indicando il metodo utilizzato per valutare l'acquisizione dei dati.

6.2.5.2.5.5. Modulo di controllo PUR. Sezione "Applicazione nel corso della ricerca epidemiologica".

Questa sezione contiene un elenco di studi epidemiologici che hanno incluso (includono) la raccolta e la valutazione dei dati sulla sicurezza. Devono essere fornite le seguenti informazioni: nome dello studio, tipo di studio (es. studio di coorte, studio caso-controllo), popolazione studiata (compreso il nome dello stato e altre caratteristiche della popolazione), durata dello studio, numero di pazienti in ciascuna categoria, malattia (se applicabile ), stato della ricerca (completata o in corso). Se lo studio è stato pubblicato, questa sezione dello SDI dovrebbe includere un collegamento e la pubblicazione corrispondente è fornita nell'appendice 7 dello SDI.

6.2.5.2.6. Modulo CCPUR - requisiti aggiuntivi per la specifica di sicurezza.

6.2.5.2.6.1. Modulo di controllo PUR. Sezione "Rischio potenziale di sovradosaggio".

Particolare attenzione deve essere prestata ai medicinali per i quali esiste un potenziale rischio di sovradosaggio, sia intenzionale che accidentale. Esempi includono farmaci con un intervallo terapeutico ristretto o farmaci che possono causare reazioni tossiche diffuse dose-dipendenti e/o sono ad alto rischio di sovradosaggio intenzionale nella popolazione target (p. es., depressione). Se il rischio di sovradosaggio viene identificato come un problema di sicurezza per questo aspetto di sicurezza, vengono proposte misure aggiuntive come parte delle misure appropriate per ridurre al minimo i rischi stabiliti nel modulo V dell'RMP.

6.2.5.2.6.2. Modulo CVI PUR. Sezione "Rischio potenziale di trasmissione di agenti infettivi".

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare una valutazione del rischio potenziale di trasmissione di agenti infettivi. Ciò può essere dovuto alla natura del processo di fabbricazione o ai materiali utilizzati. Per i vaccini, è necessario considerare qualsiasi potenziale rischio di trasmissione di virus vivi.

6.2.5.2.6.3. Modulo CVI PUR. Sezione "Rischio potenziale di abuso e uso illegale".

La sezione dovrebbe fare una valutazione del potenziale rischio di abuso e uso del farmaco per scopi illegali. È necessario considerare la fattibilità di misure (se necessarie) per limitare l'abuso e l'uso del medicinale per scopi illegali (ad esempio, l'uso di coloranti e (o) aromi speciali nella forma di dosaggio, limitando le dimensioni del medicinale confezione e distribuzione controllata del medicinale).

6.2.5.2.6.4. Modulo CVI PUR. Sezione "Rischio potenziale di errori nella prescrizione o nell'assunzione di farmaci".

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve valutare regolarmente la possibilità di errori nella prescrizione o nell'assunzione dei farmaci. In particolare, prima che un medicinale entri nel mercato, deve valutare le comuni fonti di errore nella prescrizione o nell'assunzione del medicinale. Durante lo sviluppo e la fase di progettazione di un medicinale che entra nel mercato, il richiedente dovrebbe tenere conto delle possibili cause di errori nella prescrizione o nell'assunzione dei medicinali. Devono essere presi il nome, le caratteristiche della formulazione (ad esempio, dimensione, forma e colore della forma farmaceutica e della confezione), le informazioni nell'RCP (ad esempio, riguardanti la diluizione, la somministrazione parenterale, il calcolo della dose) e l'etichettatura del medicinale in considerazione. Devono essere seguiti i requisiti per garantire la leggibilità dell'etichettatura e delle informazioni sul paziente. Se l'uso di un farmaco ha il potenziale di causare gravi danni a causa di una via di somministrazione errata, si dovrebbe anche considerare come evitare tale via di somministrazione errata. Questa preoccupazione è particolarmente valida quando fa parte della pratica medica di routine utilizzare un farmaco in combinazione con altri farmaci in modo potenzialmente pericoloso. In questo caso, il rischio di errori nella prescrizione di un medicinale deve essere considerato un problema di sicurezza.

In presenza di forme a diverso dosaggio di un farmaco, si valuta l'adeguatezza della differenziazione visiva (o fisica) tra farmaci a diverso dosaggio e tra farmaci, di norma, prescritti o assunti contemporaneamente. Se sul mercato sono presenti altri medicinali con lo stesso principio attivo per i quali non è stata confermata la bioequivalenza, dovrebbero essere proposte misure per prevenire errori medici e ridurre al minimo il rischio.

Se un medicinale è destinato all'uso in una popolazione ipovedente, occorre prestare particolare attenzione alla possibilità di commettere errori nell'assunzione del medicinale, che, quando si stabilisce un rischio, deve essere considerato un problema di sicurezza.

Vengono valutati i rischi e le misure per prevenire l'ingestione accidentale o altri usi non intenzionali da parte dei bambini.

Dovrebbero essere presi in considerazione gli errori nell'assunzione di un medicinale identificati durante lo sviluppo del prodotto, comprese le sperimentazioni cliniche, e dovrebbero essere fornite informazioni sugli errori stessi, sulle loro potenziali cause e sui modi per eliminarli. Se necessario, dovrebbe essere indicato come tutti questi rischi sono stati presi in considerazione nelle fasi finali dello sviluppo del medicinale.

Se, durante il periodo successivo alla registrazione, sono state identificate reazioni avverse derivanti da errori medici, dovrebbero essere prese in considerazione nell'aggiornamento dell'RMP e dovrebbero essere proposti modi per ridurre al minimo gli errori.

In caso di modifiche nella composizione e nel dosaggio di un medicinale, il rischio di errori nell'assunzione del medicinale dovrebbe essere considerato un problema di sicurezza e le misure che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve adottare per evitare confusione tra il vecchio e il nuovi medicinali sono delineati come parte del piano di minimizzazione del rischio. Viene valutata la fattibilità di misure per ridurre al minimo i rischi in relazione a modifiche della forma di presentazione, delle dimensioni della confezione, della via di somministrazione o di altre caratteristiche del medicinale fabbricato.

Se un medicinale deve essere utilizzato in combinazione con un dispositivo medico (incorporato o meno), è necessario considerare tutti i pericoli che potrebbero rappresentare un rischio per il paziente (malfunzionamento del dispositivo medico).

6.2.5.2.6.4. СVI modulo PUR. Sezione "Aspetti speciali dell'uso in pediatria".

Questa sezione tratta i seguenti aspetti dell'uso di medicinali in pediatria che non sono specificati nel modulo CVI del RMP:

a) problemi individuati nel piano di ricerca pediatrica. Sono indicate eventuali raccomandazioni per il successivo monitoraggio a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia quando utilizzato in pazienti della popolazione pediatrica. Se questo aspetto non è più oggetto di problemi di sicurezza, è necessario fornire una spiegazione e una giustificazione adeguate.

Le proposte per alcuni studi pediatrici a lungo termine dovrebbero essere prese in considerazione al momento della domanda per indicazioni pediatriche. In caso di dubbi sulla necessità di dati di ricerca pediatrica a lungo termine, dovrebbe essere fornita una giustificazione;

b) potenziale uso pediatrico al di fuori delle indicazioni d'uso approvate. Il rischio di utilizzare il farmaco al di fuori delle indicazioni approvate per l'uso nella popolazione pediatrica o parte di esso dovrebbe essere valutato se la nosologia che è l'indicazione approvata per l'uso del farmaco si trova anche nella popolazione pediatrica, ma l'uso di quest'ultimo non è approvato. Tutte le possibili effettive modalità d'uso del medicinale dovrebbero essere riportate nella sezione "Esperienza d'uso post-registrazione" del modulo PUR-RMS (come indicato al paragrafo 6.2.5.2 del presente Regolamento) e nella sezione "Risultati post-registrazione". -registrazione uso in gruppi di pazienti non studiati in studi clinici” del modulo RMS CMS (come specificato al paragrafo 6.2.5.3 del presente Regolamento).

6.2.5.2.6.6. СVI modulo PUR. Sezione "Uso previsto post-registrazione".

Per la pre-registrazione PUR o quando si richiede l'introduzione di modifiche significative nelle indicazioni per uso medico, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire informazioni dettagliate sulla direzione d'uso prevista, l'uso previsto del farmaco nel tempo, la posizione del farmaco in l'arsenale terapeutico.

Dovrebbe essere fatta una valutazione del potenziale uso del farmaco al di fuori delle indicazioni approvate per l'uso.

6.2.5.2.7. Modulo СVII PUR. “Rischi individuati e potenziali”.

Questo modulo RMP contiene informazioni su importanti rischi identificati e potenziali associati all'uso di un medicinale, comprese informazioni su reazioni avverse identificate e potenziali, interazioni identificate e potenziali con altri farmaci, alimenti e altre sostanze ed effetti di classi farmacologiche.

6.2.5.2.7.1. Modulo СVII PUR. Sezione "Nuovi rischi individuati".

Questa sezione dovrebbe elencare i problemi di sicurezza identificati dall'ultima presentazione dell'RMP, che saranno analizzati in dettaglio nella sezione corrispondente del modulo RMP EMS. Questa sezione indica il fattore causale del problema di sicurezza, informazioni sul fatto che questo aspetto del rischio sia un importante rischio identificato o importante potenziale, fornisce una motivazione per eventuali misure necessarie per ridurre al minimo i rischi o nuovi studi speciali su questo aspetto del rischio.

6.2.5.2.7.2. Modulo СVII PUR. Sezione "Dettagli di importanti rischi potenziali identificati e significativi."

Questa sezione fornisce dettagli sui rischi potenziali identificati e significativi più importanti. Questa sezione deve essere breve e non deve costituire una selezione di dati da tabelle ed elenchi di reazioni avverse risultanti da studi clinici, né copiare il contenuto proposto o effettivo della sezione "Reazioni avverse" dell'RCP.

Il concetto di rischio importante dipende da diversi fattori, tra cui l'esposizione al singolo paziente, la gravità del rischio e l'impatto sulla salute pubblica. Qualsiasi rischio che dovrebbe o potrebbe essere incluso nelle controindicazioni o nelle avvertenze e precauzioni dell'RCP dovrebbe essere incluso in questa sezione. In questa sezione devono essere incluse anche le interazioni di importanza clinica e importanti effetti di classe farmacologica. Inoltre, i rischi che di solito non sono abbastanza gravi da giustificare avvertenze o precauzioni specifiche, ma che colpiscono un'ampia porzione della popolazione target, influiscono sulla qualità della vita del paziente, che può essere grave se non trattata adeguatamente (ad esempio, nausea grave e vomito associato a chemioterapia o altra terapia farmacologica) deve essere preso in considerazione per l'inclusione in questa sezione.

Per alcuni medicinali, devono essere considerati i rischi associati allo smaltimento del medicinale usato (ad esempio, per i cerotti transdermici). Ci possono essere anche casi di rischio ambientale durante lo smaltimento di un medicinale a causa di un noto effetto dannoso sull'ambiente (ad esempio, sostanze che sono particolarmente pericolose per la vita acquatica e che non devono essere smaltite nelle discariche).

La segnalazione dei dati di rischio dovrebbe includere i seguenti dettagli:

• frequenza;
• impatto sulla salute pubblica (gravità, gravità, reversibilità, esito);
• impatto su un singolo paziente (impatto sulla qualità della vita);
• fattori di rischio (inclusi fattori correlati al paziente, dose, periodo di rischio, fattori additivi o sinergici);
• prevenibilità (ovvero prevedibilità, capacità di prevenire lo sviluppo o capacità di rilevare in una fase iniziale);
• possibile meccanismo di sviluppo;
• fonte dei dati e livello di evidenza.

I dati sulla frequenza di sviluppo dovrebbero essere forniti tenendo conto dell'affidabilità e dell'indicazione della fonte dei dati sulla sicurezza. La frequenza di sviluppo non dovrebbe essere stimata da dati di segnalazione spontanea, poiché questo metodo non consente la stima del parametro di frequenza con il livello di confidenza richiesto. Se deve essere calcolata una frequenza esatta per importanti rischi identificati, questa dovrebbe essere basata su studi sistematici (ad esempio studi clinici o studi epidemiologici) in cui è noto il numero esatto di pazienti esposti al farmaco e il numero di pazienti che hanno mostrato la corrispondente rischio identificato.

Occorre precisare in quale frequenza si usa, cioè in quali unità di misura si esprime il denominatore (ad esempio numero di pazienti, giorni-paziente o unità equivalenti (cicli di cura, prescrizioni, ecc.)). Dovrebbero essere specificati anche gli intervalli di confidenza. Quando si utilizza l'unità di misura "numero di pazienti in un determinato periodo di tempo", è necessario fare affidamento sul presupposto che la funzione di rischio dovrebbe essere praticamente costante per la volta successiva. In caso contrario, dovrebbe essere scomposto in categorie appropriate all'interno delle quali è soddisfatto il presupposto della costanza. Ciò è particolarmente importante se la durata del trattamento è un fattore di rischio. Se necessario, dovrebbe essere determinato il periodo di maggior rischio. La frequenza del rischio identificato dovrebbe essere riportata per la popolazione nel suo insieme e per i relativi sottogruppi di popolazione.

Per quanto riguarda i rischi rilevanti individuati, è necessario fornire informazioni sull'eccesso di incidenza di quelli del gruppo di confronto. È inoltre necessario riassumere il tempo di insorgenza degli eventi avversi utilizzando metodi di sopravvivenza. La funzione di rischio cumulativo può essere utilizzata per fornire dati sulla probabilità cumulativa di sviluppare reazioni avverse.

Per i rischi potenziali, devono essere riportati i dati sulla frequenza di riferimento (prevalenza) nella popolazione target.

Nell'RMP, che include singoli medicinali, i rischi relativi all'indicazione per l'uso o alla formulazione sono generalmente considerati come problemi di sicurezza separati (ad esempio, la somministrazione endovenosa involontaria può rappresentare un problema di sicurezza per un singolo farmaco come per il suo medicinale orale). , quindi moduli per somministrazione sottocutanea).

In un RMP che include diversi farmaci che possono differire significativamente in termini di rischi identificati e potenziali, è utile classificare i rischi per mostrare quale rischio è correlato a quale farmaco. In questa classificazione, dovrebbero essere fornite le seguenti intestazioni:

a) rischi associati al principio attivo. Questa categoria può includere rischi significativi identificati o potenziali comuni a tutte le formulazioni, vie di somministrazione e popolazioni target. È probabile che la maggior parte dei rischi associati alla maggior parte dei farmaci rientri in questa categoria;

b) i rischi associati a una specifica composizione o via di somministrazione. Può essere incluso in PUR con due forme di dosaggio del farmaco (ad esempio, una forma intramuscolare a lunga durata d'azione e una forma orale. Tuttavia, i rischi aggiuntivi relativi alla somministrazione endovenosa accidentale, ovviamente, non si applicheranno ai farmaci per somministrazione orale);

c) rischi associati alla popolazione target. La popolazione pediatrica è l'esempio più evidente di una popolazione target che può presentare rischi aggiuntivi in ​​termini di sviluppo fisico, mentale e sessuale che non si applicherebbero a un farmaco destinato esclusivamente a pazienti adulti;

d) rischi connessi al passaggio alla dispensazione di un medicinale senza prescrizione medica.

6.2.5.2.7.3. Modulo СVIIМ PUR. Sezione "Interazioni identificate e potenziali, comprese le interazioni con altri farmaci e alimenti".

Un approccio globale alla creazione di un sistema di gestione della qualità nell'assistenza sanitaria implica la massima copertura di tutte le interconnessioni nel sistema e un'analisi delle conseguenze della decisione presa. Ovviamente, non è possibile stabilire e valutare sperimentalmente tutte le interconnessioni in qualsiasi sistema, anche il più semplice, per non parlare del sistema sanitario. Nella pratica reale, questo approccio viene implementato attraverso la modellazione.

La modellizzazione come metodo è ampiamente utilizzata dagli specialisti nel campo dell'economia sanitaria. In questo caso, la modellazione consente di dimostrare visivamente i benefici oi costi delle varie alternative discusse. La modellazione dei costi potenziali associati all'uso di un farmaco nella pratica medica generale è richiesta quando i farmaci sono inclusi in elenchi restrittivi o formulari. Tuttavia, il fattore più significativo che determina la scelta dei farmaci, a nostro avviso, è il rapporto tra la modalità di intervento medico (trattamento) e l'effettivo risultato clinico. La modellazione aiuta anche a calcolare il potenziale beneficio della prescrizione di farmaci.

Ci sono sia vantaggi che svantaggi della modellazione. Innanzitutto, la modellazione è un metodo di risparmio di risorse che consente di risparmiare tempo e denaro e riduce la durata e il costo della ricerca. Il vantaggio più importante della modellazione è la capacità di valutare l'influenza della variabilità dei parametri iniziali sui risultati (ottimizzazione del modello). In definitiva, i risultati della simulazione possono essere verificati nella pratica. D'altra parte, nei modelli è impossibile prendere in considerazione tutte le caratteristiche che si verificano nella vita reale, quindi, durante la simulazione, vengono evidenziati i punti chiave e più importanti.

Fasi modellazione

1. Formulazione del problema e obiettivi della modellazione:

prevedere i risultati finali (punti difficili) sulla base degli effetti clinici (punti "surrogati") nei casi in cui i risultati del trattamento a lungo termine o indiretto non siano stati studiati negli studi clinici;

prevedere l'uso delle risorse mediche nella pratica diffusa sulla base di dati di efficacia ottenuti in un gruppo limitato di pazienti;

adattamento dei risultati di studi esteri e trasferimento (estrapolazione) dei risultati dell'analisi economica da un paese all'altro;

se necessario, trarre una conclusione sull'opportunità di utilizzare interventi medici in pazienti che non sono stati precedentemente inclusi nella ricerca.

In questo caso, gli oggetti della modellazione sono:

tecnologie mediche applicate;

l'efficacia dell'uso delle tecnologie mediche;

il costo dell'utilizzo della tecnologia medica;

decisioni prese.

Pertanto, la modellazione può essere utilizzata per valutare le conseguenze sia cliniche che socioeconomiche dell'uso di determinate tecnologie mediche.

2. Dopo aver determinato l'obiettivo della modellazione, è necessario selezionare i criteri per l'efficacia delle tecnologie mediche studiate. Questa fase della modellazione dovrebbe essere determinata dal potenziale consumatore dei risultati dell'analisi. Ad esempio, i criteri più utili per il medico curante saranno i criteri per l'efficacia clinica degli interventi medici (normalizzazione della pressione sanguigna, livelli di emoglobina, ecc. e, di conseguenza, i costi di questi indicatori). Per il paziente: la normalizzazione dell'attività funzionale e il tasso di scomparsa dei sintomi soggettivi. È importante per l'organizzatore sanitario sapere quale degli interventi medici è più rapido ed economico per ottenere il recupero in più persone.

3. Sintesi delle informazioni e costruzione di modelli.

Come fonti di informazioni per la creazione di un modello, vengono utilizzate le seguenti:

dati affidabili da studi sperimentali (studi comparativi in ​​cui è stata valutata un'alternativa, un farmaco o una tecnologia medica, da un lato, e standard di gestione del paziente nella pratica esistente, dall'altro);

i risultati dei nostri studi farmacoepidemiologici dello studio della gestione reale dei pazienti nelle varie fasi dell'assistenza medica.

I risultati dello studio della pratica medica reale, insieme ai compiti stabiliti dal ricercatore, predeterminano il modello futuro e dati affidabili provenienti da studi clinici completano quantitativamente il modello. Una delle opzioni di modellazione è la modellazione matematica. L'uso di questo metodo consente di prevedere l'efficacia dell'uso dei farmaci nella pratica clinica reale nell'ambito degli studi farmacoepidemiologici.

Di seguito sono riportati modelli matematici che legano una delle possibili caratteristiche di efficacia del farmaco con i seguenti indicatori: la prevalenza della malattia, l'atteggiamento dei pazienti al farmaco e al trattamento, il rischio di un esito clinico di interesse per il ricercatore.

Per valutare l'efficacia potenziale di un farmaco raramente utilizzato (esiste una riserva per l'uso in pazienti con indicazioni), viene calcolato il numero di esiti clinici evitati nella popolazione - NEPP (numero di eventi prevenuti nella tua popolazione):

NEPP = n P R P RRR P

Per valutare la potenziale efficacia di un nuovo farmaco non utilizzato in precedenza, viene utilizzato l'indicatore DPI (numero di eventi prevenuti o posticipati) - il numero di esiti clinici prevenuti o ritardati:

DPI = nP P R RRRP

Le seguenti designazioni sono utilizzate nelle formule (15) e (16):

n (numero) - dimensione della popolazione;

P (prevalenza della malattia) - l'incidenza o la prevalenza della malattia nella popolazione;

P (incrementale) È la proporzione di pazienti con indicazioni al trattamento ( idoneo), in cui è possibile ottenere un aumento dell'efficienza nella prescrizione dei farmaci. Questo indicatore è calcolato come differenza nella proporzione di pazienti con indicazioni al trattamento P (idoneo) e la percentuale di pazienti che stanno già assumendo farmaci P (trattato) e hanno controindicazioni P (controindicazione) e intolleranza P (intolleranza) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

R (non trattati) – il rischio di un esito clinico avverso tra i pazienti con la malattia di interesse che non assumono il farmaco:

R = ,

dove (1- P) - la percentuale di pazienti che non assumono il farmaco

(P(1-RRR)) - la percentuale di pazienti che assumono medicinali, ma senza effetto

rischio- il significato degli esiti clinici di interesse nei pazienti con la malattia nella pratica clinica reale;

P - la proporzione di pazienti con indicazioni per il trattamento, ma non sottoposti a trattamento. Viene calcolato come differenza tra la proporzione di pazienti con indicazioni al trattamento ( P), e la percentuale di pazienti con controindicazioni ( P ) e intolleranza ( P ):

P = P– (P + P )

R ( probabilità di evento / Significare numero di eventi per paziente per idoneo ma non trattati paziente) È la probabilità di un evento o il numero medio di eventi per i pazienti con indicazioni al trattamento, ma non sottoposti a trattamento. La grandezza R quando si utilizza nei calcoli l'effetto potenziale per farmaci precedentemente non utilizzati non richiede correzione e il numero medio di eventi in un paziente con una determinata malattia può essere utilizzato senza tenere conto del trattamento del paziente;

P (aderenza) - aderenza al trattamento (conformità del paziente al trattamento prescritto). Se non ci sono dati sull'aderenza al trattamento, l'indicatore è uguale a uno e si considera che tutti i pazienti assumano farmaci secondo le istruzioni (cosa in realtà molto rara);

RRR (parente rischio riduzione) È la riduzione del rischio relativo associato all'intervento. La diminuzione del rischio relativo riflette la diminuzione del rischio di base nel gruppo di intervento dello studio in relazione all'esito clinico di interesse.

Un certo numero di valori per i calcoli sono ottenuti dai dati di un audit locale della terapia farmacologica o di uno studio farmacoepidemiologico locale: P, P, rischio. Dati sulla proporzione di pazienti con controindicazioni ( P ), intolleranza ( P ) e impegno ( P ) i pazienti sono presi da RCT o possono essere ottenuti anche eseguendo FI.

Consideriamo esempi di modellazione. Negli esempi vengono calcolati gli indicatori degli esiti clinici prevenuti (PPE e NEPP) per i farmaci prescritti per la BPCO (tiotropio bromuro e ipratropio bromuro) e nel periodo postinfartuale (simvastatina) al fine di prevenire eventi avversi. Entrambi gli indicatori sono calcolati per la popolazione della Repubblica di Bielorussia.

I dati sono stati ottenuti da studi farmacoepidemiologici condotti a Minsk nel 2004 su 186 pazienti con BPCO e 405 pazienti che avevano subito un infarto. Sono state tratte le seguenti conclusioni:

se il farmaco "A" (tiotropio bromuro) fosse stato prescritto a pazienti con BPCO secondo indicazioni corrispondenti alle linee guida cliniche, si sarebbero potute evitare 37987 riacutizzazioni in tutti i pazienti con malattia diagnosticata e registrata dal sistema sanitario entro un anno. In 186 pazienti con BPCO, l'uso del farmaco "A" avrebbe prevenuto 46,5 riacutizzazioni entro un anno (esempio 9).

con la somministrazione del farmaco "B" (ipratropio bromuro) a pazienti con BPCO secondo indicazioni corrispondenti alle linee guida cliniche, nei pazienti con malattia diagnosticata e registrata dal sistema sanitario, si potrebbero evitare 8292 riacutizzazioni entro un anno. In 186 pazienti con BPCO, l'uso del farmaco "B" avrebbe evitato 10 riacutizzazioni entro un anno (esempio 10).

con la somministrazione del farmaco “B” (simvastatina) a pazienti che hanno avuto infarto miocardico, secondo indicazioni corrispondenti alle linee guida cliniche, sarebbe stato possibile prevenire 16 casi di morte cardiovascolare entro tre anni (esempio 11).

Soluzione: Usiamo la formula (16), nella quale sostituiamo i seguenti valori numerici:

Di conseguenza, otteniamo che PPE = 37987 esacerbazioni:

DPI = nP P R RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Pertanto, con la nomina del farmaco "A" secondo indicazioni corrispondenti alle raccomandazioni cliniche, si potrebbero evitare 37987 riacutizzazioni in tutti i pazienti con una malattia diagnosticata e rendicontata dal sistema sanitario entro un anno. Calcoli simili sono stati effettuati per 186 pazienti inclusi nel PI:

DPI = nP P R RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

In 186 pazienti, l'uso del farmaco "A" avrebbe evitato 46,5 riacutizzazioni entro un anno..

Esempio 10: Calcolare il numero di riacutizzazioni che avrebbero potuto essere prevenute entro un anno nei pazienti con l'uso del farmaco "B". Il farmaco "B" è usato raramente o non secondo i regimi raccomandati. La durata degli RCT trovati durante le ricerche in fonti elettroniche e di altro tipo non superava i tre mesi.

Soluzione: Usiamo la formula (15), nella quale sostituiamo i seguenti valori numerici:

Di conseguenza, troviamo che NEPP = 1803 persone, ovvero l'1,2% della popolazione totale, avrebbero evitato almeno una riacutizzazione in tre mesi:

NEPP = n P R P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Moltiplicando il numero risultante di pazienti (1803) per 1,15 (il numero medio di riacutizzazioni per paziente che ha subito una riacutizzazione in tre mesi), si ottiene il numero di riacutizzazioni che avrebbero potuto essere evitate entro tre mesi per tutti i pazienti - 2073 riacutizzazioni, che sarà il 2073 4 = 8292 riacutizzazioni all'anno. Pertanto, se il farmaco "B" fosse prescritto secondo indicazioni corrispondenti alle linee guida cliniche, si potrebbero evitare 8292 riacutizzazioni in pazienti con una malattia diagnosticata e registrata dal sistema sanitario entro un anno.

Effettuando calcoli simili per 186 pazienti studiati nel corso di uno studio farmacoepidemiologico, si ottiene il seguente risultato: in 186 pazienti, l'uso del farmaco "B" avrebbe evitato 10 riacutizzazioni entro un anno.

Nota: in entrambi i casi l'aderenza dei pazienti al trattamento è stata considerata pari a uno, ovvero tutti i pazienti hanno assunto farmaci in accordo con le raccomandazioni.

Esempio 11. Secondo un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche per tre anni di follow-up in un dispensario cardiologico di 405 pazienti con infarto miocardico acuto (IM), è stata stabilita un'alta frequenza di somministrazione di ACE inibitori, ATLS e -bloccanti, ma solo 9,6 Il % dei pazienti ha ricevuto inibitori della CoA reduttasi (statine). Per tre anni di osservazione dei pazienti, il rischio di sviluppare un esito sfavorevole (morte cardiovascolare) è stato del 17,8%. Tenendo conto dei dati ottenuti, calcolare il numero di esiti clinici avversi (morti) evitati in 405 pazienti dopo infarto miocardico acuto quando le statine sono incluse nel regime di trattamento.

Soluzione. I risultati di uno studio clinico randomizzato 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) sono stati utilizzati per calcolare la riduzione del rischio relativo di morte RRR, durante la somministrazione di statine. Durante i tre anni dello studio, l'incidenza della morte nel gruppo placebo è stata del 5,4% e nel gruppo simvastatina - 4,0%. Secondo le formule (12) e (13), troviamo il valore di RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Utilizzando i dati FI, secondo la formula (15), calcoliamo il numero di esiti clinici avversi evitati in 405 pazienti dopo infarto miocardico acuto, a condizione che le statine siano incluse nel regime di trattamento. L'aderenza del paziente al trattamento con simvastatina è stata considerata pari all'80%.

Per fare ciò, calcoliamo innanzitutto il rischio di un esito clinico sfavorevole nei pazienti che non assumono il farmaco, tenendo conto che

P = 9,6% o 0,1 ; rischio = 17,8% o 0, 18:

R= rischio / (1- P ) + (P (1-RRR),

R= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Quindi determiniamo l'indicatore PRRRan P= 405; R= 0,2

PRRR = (P - P ) PRRR,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

dove P= 100% o 1 ; P= 80% o 0,8

Quindi, tenendo conto della formula (12)

NEPP = n P R P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Pertanto, in 405 pazienti con infarto miocardico, l'inclusione della simvastatina nel regime di trattamento avrebbe evitato 16 decessi in tre anni.

UN. V. A. Mironov I. V. MERKULOV SAKAEVA, N.D. BUNYATYAN, V.K. LEPACHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, FSBI "NTsESMP" del Ministero della Salute della Russia

Una valutazione dei potenziali benefici della farmacoterapia e dei rischi associati dovrebbe essere effettuata in tutte le fasi del ciclo di vita del farmaco. Questo articolo fornisce una panoramica di alcuni dei metodi quantitativi, semiquantitativi e qualitativi attualmente esistenti per l'analisi del rapporto rischio-beneficio e tenta anche di trovare un metodo universale che possa essere applicato con successo sia dalle autorità di regolamentazione di diversi paesi che dalle aziende farmaceutiche e organizzazioni che conducono sperimentazioni cliniche di farmaci.

Dopo la tragedia della talidomide del 1960, il problema della valutazione oggettiva dei benefici attesi e dei potenziali rischi (soprattutto imprevisti, gravi e rari) associati alla farmacoterapia divenne particolarmente acuto per gli operatori sanitari. Per risolverlo, è stato necessario molto lavoro per trovare metodi e modelli efficaci che fornissero una giustificazione scientifica per i potenziali benefici e i possibili rischi della farmacoterapia in tutte le fasi della circolazione dei farmaci. Nel corso di questo lavoro sono stati creati i database globali (VigiBase, 1968) e locali delle reazioni avverse ai farmaci, è stato formato il dizionario terminologico delle reazioni avverse (AD) WHO-ART (1968), il Programma dell'OMS per il monitoraggio internazionale delle Droga (1968) è stata implementata, la definizione di fenomeni indesiderabili e reazioni avverse (1969), ma solo negli ultimi 10-15 anni è stata fatta una vera svolta in questo settore.

Nel 1998, il Consiglio per le organizzazioni internazionali delle scienze mediche (CIOMS) ha preparato un Rapporto del Gruppo di lavoro IV del CIOMS intitolato "Bilanciamento dei benefici e dei rischi per i farmaci in circolazione: una valutazione dei segnali di sicurezza" (Bilancio beneficio-rischio per i farmaci commercializzati: valutazione dei segnali di sicurezza ).

Questo documento è stato di grande importanza per ulteriori ricerche nel campo della valutazione dei potenziali rischi e benefici della terapia farmacologica, poiché era una sistematizzazione delle conoscenze disponibili in quel momento. In questo rapporto, il termine "beneficio" dall'uso di droghe è definito come "qualsiasi risultato (effetto) positivo per un individuo o una popolazione" e "rischio" come "la probabilità che si verifichi un evento (danno) negativo".
Gli esperti CIOMS chiariscono che il beneficio atteso può essere espresso numericamente, riflettendo la probabilità di un effetto positivo, e quando si descrivono i rischi, è necessario indicarne la gravità, la durata e l'intervallo di tempo entro il quale possono svilupparsi.

Queste definizioni sono rilevanti fino ad oggi e sono incluse nel Glossario dei termini utilizzati in farmacovigilanza, pubblicato dall'Osservatorio di Uppsala (UMC).

Esistono, tuttavia, altre definizioni estese dei concetti di "beneficio" e "rischio". Quindi, nella letteratura in lingua inglese puoi trovare le seguenti interpretazioni:

 Beneficio- questo è "qualsiasi cambiamento positivo nello stato di salute umana, miglioramento della qualità della vita o indicatori economici causati dall'uso di droghe in un individuo o in un gruppo di persone".
 Rischio- Questa è "la probabilità di sviluppare esiti indesiderabili o sfavorevoli e una caratteristica della gravità del danno causato alla salute degli individui in una determinata popolazione a causa dell'uso di una determinata tecnologia medica per il trattamento di una condizione patologica in determinate condizioni. "

La valutazione del rapporto “beneficio-rischio”, secondo le direttive dell'Unione Europea DIR 2001/83/CE Art 1 (28a) e DIR 2001/83/EC Art 1 (28), implica un “confronto degli effetti terapeutici positivi e i possibili rischi associati all'uso di droghe ", che è necessario per "preparare una conclusione scientificamente fondata sulla sicurezza dell'uso di droghe nella pratica medica".

I principi cardine di questa analisi sono l'utilizzo di valori comparabili, la raccolta e la valutazione di tutte le informazioni rilevanti riguardanti i rischi ei benefici (oggettività), la "trasparenza" della procedura, la sua riproducibilità e versatilità.

Il processo di analisi del rapporto "beneficio - rischio" in qualsiasi fase della circolazione del farmaco è mostrato schematicamente nella Figura 1. Sulla base dei risultati dell'analisi, viene presa una delle possibili decisioni: lasciare tutto invariato; aggiungere i farmaci all'elenco dei farmaci che richiedono un'attenta osservazione (la cosiddetta tattica di "osservazione e attesa"); condurre ulteriori studi clinici; apportare modifiche alle istruzioni per uso medico; limitare l'uso del farmaco; sospendere il certificato di registrazione; ritirare il farmaco dalla circolazione.

Per raggiungere l'obiettività dell'analisi e facilitare il processo decisionale, gli autori hanno proposto una serie di metodi per valutare il rapporto "beneficio - rischio": quantitativo, semiquantitativo e qualitativo. Il Rapporto del CIOMS Working Group IV fornisce una descrizione dettagliata ed esempi di due di questi metodi: il “metodo delle triplette” (Edwards R. et al., 1996) e il modello TURBO.

Questi metodi sono stati i primi descritti, sono facili da usare ed economicamente disponibili, tuttavia, a causa del loro basso contenuto di informazioni, sono limitati nell'uso e non sono utilizzati nella pratica né dalle autorità di regolamentazione né dai richiedenti.

Oggi, 15 anni dopo, l'arsenale di metodi per valutare il rapporto rischio-beneficio utilizzato dalle aziende farmaceutiche e dalle autorità di regolamentazione (le principali parti interessate) si è notevolmente ampliato e ora conta diverse dozzine. Analisi della letteratura di Guo et al. , ha individuato almeno 12 metodi esclusivamente quantitativi per la valutazione del rapporto rischio-beneficio:

1. Quadro quantitativo per la valutazione dei rischi e dei benefici (QFRBA).
2. Analisi del rischio senza benefici (BLRA).
3. Tempo aggiustato per la qualità senza sintomi e tossicità (Q-TWiST).
4. Numero necessario per il trattamento (NNT) e numero necessario per danneggiare (NNH).
5. Numero aggiustato per il valore relativo necessario per il trattamento (RV-NNT).
6. Efficacia clinica minima (MCE).
7. Beneficio netto incrementale per la salute (INHB).
8. Piano rischio-beneficio (RBP) e soglia di accettabilità rischio-beneficio (RBAT).
9. Metodi di simulazione probabilistica (PSM) e simulazione Monte Carlo (MCS).
10. Analisi decisionale multicriteriale (MCDA).
11. Profilo rischio-beneficio (RBC).
12. Metodo della preferenza dichiarata (SPM) o rischio massimo accettabile (MAR).

Tuttavia, questa analisi non includeva metodi qualitativi e semi-quantitativi, come PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), studio CMR CASS, ecc. Ciascuno di essi ha sia punti di forza che punti deboli, ma nessuno di essi risponde a tutti i requisiti di esperti per le modalità di analisi del rapporto "beneficio - rischio".

“Il parere degli esperti continua ad essere la base per valutare il “beneficio - rischio” nell'uso dei farmaci. Sembra improbabile che i metodi quantitativi possano sostituire completamente quelli qualitativi».

Nel 2013 J. Leong et al. è stato condotto uno studio internazionale al fine di individuare le modalità più informative che potrebbero essere utilizzate nel lavoro dei soggetti della circolazione dei farmaci nei diversi paesi (autorità di regolazione e aziende farmaceutiche), nonché per determinare le condizioni per la creazione e l'uso di un modello universale (universal framework) per la valutazione del rapporto beneficio-rischio”. Lo studio ha coinvolto 11 autorità di regolamentazione (EMA, agenzie nazionali del Belgio, Danimarca, Irlanda, Paesi Bassi, Svezia, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority di Singapore) e 20 aziende farmaceutiche (tra cui Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK, ecc.).

È stato riscontrato che nessun regolatore o azienda farmaceutica utilizza attualmente solo metodi quantitativi per valutare il rapporto rischio-beneficio.

Cinque regolatori su 11 utilizzano metodi di valutazione qualitativi e i restanti 6 utilizzano metodi di valutazione semiquantitativi. Un rapporto simile è stato osservato nelle aziende farmaceutiche (rispettivamente 10 e 9 aziende). Due regolatori su 5 e 8 aziende su 10 che utilizzano metodi puramente qualitativi non prevedono di implementare metodi quantitativi o semiquantitativi.

Sia le autorità di regolamentazione che le aziende farmaceutiche concordano di utilizzare un modello universale per valutare il rapporto rischio-beneficio (se creato) e ritengono che questo modello dovrebbe contenere una documentazione ben preparata, fornire un'opportunità di comunicazione tra i soggetti della circolazione dei farmaci e essere il più trasparente possibile», Riproducibile e oggettivo.

I principali ostacoli allo sviluppo, all'implementazione e all'utilizzo del modello generico sono stati identificati come: mancanza di consenso sugli obiettivi e sui metodi del modello; differenze culturali tra paesi; differenze negli approcci alla terapia della malattia; risorse limitate; limiti e svantaggi del modello stesso.

Pertanto, del gran numero di metodi per valutare il rapporto rischio-beneficio proposti fino ad oggi, nessuno può essere considerato universale o standard.

È necessario condurre ulteriori ricerche in questo settore, nonché lo sviluppo di un quadro normativo che disciplini l'uso di determinati metodi.

Ciò migliorerà la qualità dell'esperienza e, soprattutto, migliorerà la situazione garantendo la sicurezza della terapia farmacologica.

Fonti:
1. Leong J et al .. C'è bisogno di un quadro universale di valutazione del rischio-beneficio per i farmaci? Prospettive normative e di settore. Farmacoepidemiolo Drug Saf. 22 settembre 2013 (9): 1004-12.
2. Glossario dei termini utilizzati in Farmacovigilanza. Disponibile su: http://www.who-umc.org.
3. Gestione dei benefici, dei rischi e dei costi dei farmaci. Rapporto del Comitato consultivo nazionale CPHA sulla gestione dei rischi/benefici dei farmaci. Associazione canadese per la sanità pubblica, gennaio 1993.
4. Relazione del Gruppo di Lavoro CIOMS IV. Bilancio rischi-benefici per i farmaci commercializzati: valutazione dei segnali di sicurezza., Ginevra, 1998.
5. Progetto di metodologia beneficio-rischio: rapporto sul pacchetto di lavoro 2 EMA / 549682/2010
6. Guo JJ et al. Una revisione delle metodologie quantitative rischio-beneficio per la valutazione della sicurezza dei farmaci e del rapporto sull'efficacia del gruppo di lavoro sulla gestione del rischio-beneficio ISPOR. Valorizza la salute. 2010 agosto;13 (5): 657-66.
7. Gruppo di lavoro del CHMP sui metodi di valutazione benefici-rischio, 2008.