Kontakti

Mitohondriju slimību ārstēšana. Mitohondriju slimības

  • Datums: 11.11.2021

Heteroplazmas fenomens nosaka normālu mitohondriju un mitohondriju ar traucētu funkciju esamību vienā šūnā. Pateicoties pirmajam, šūna kādu laiku var darboties. Ja enerģijas ražošana tajā nokrītas zem noteikta sliekšņa, tad notiek visu mitohondriju, arī defektīvo, kompensējošā proliferācija. Sliktākajā stāvoklī atrodas šūnas, kas patērē daudz enerģijas: neironi, muskuļu šķiedras, kardiomiocīti.

Elpošanas ķēdes noplūdes dēļ mitohondriji pastāvīgi rada brīvos radikāļus 1-2% no absorbētā skābekļa līmenī. Radikāļu veidošanās apjoms ir atkarīgs no mitohondriju membrānas potenciāla, kura izmaiņas ietekmē ATP atkarīgo mitohondriju kālija kanālu stāvoklis. Šo kanālu atvēršana palielina brīvo radikāļu veidošanos, bojājumus citiem mitohondriju membrānas proteīniem un mtDNS. Mitohondriju DNS nav aizsargāta ar histoniem un ir labi pieejama radikāļiem, kas izpaužas kā heteroplazmas līmeņa izmaiņas. Ir vispāratzīts, ka 10% mitohondriju ar mainītu DNS klātbūtne neietekmē fenotipu.

4. KLASIFIKĀCIJA UN VISPĀRĪGĀS RAKSTUROJUMS

MITOHOONDRIJĀS SLIMĪBAS

Pašlaik nav vienotas Veselības ministrijas etioloģiskās klasifikācijas pastāv, jo nav skaidrības par kodolgenoma mutāciju ieguldījumu to etioloģijā un patoģenēzē. Esošās klasifikācijas ir balstītas uz 2 principiem: mutanta gēna lokalizācija mtDNS vai kodola DNS un mutanta proteīna līdzdalība oksidatīvās fosforilēšanas reakcijās.

Etioloģiskā klasifikācija (ar, 2006) ietver mitohondriju slimības, kas saistītas ar defektiem:


· mtDNS;

· kodola DNS;

· starpgenomiskā mijiedarbība.

Patoģenētiskā klasifikācija (ar, 2000) sadala mitohondriju slimības mediētās pārkāpums:

· karnitīna cikls;

· taukskābju oksidēšana;

· piruvāta metabolisms;

Krebsa cikls

· elpošanas ķēdes darbs;

· oksidācijas un fosforilācijas konjugācija.

Klīniskajā praksē bieži sastopamo MH simptomu kombinācijas tiek apvienotas sindromos.

Mitohondriju slimības - neviendabīga slimību grupa, kam raksturīgi ģenētiski un strukturāli-bioķīmiski defekti mitohondrijās, traucēta audu elpošana. Pēc izcelsmes MOH iedala primārajos (iedzimtajos) un sekundārajos.

Mitohondriju un (vai) kodola genoma mutācijas ir iedzimtas MH cēloņi .

Līdz šim ir zināms, ka vairāk nekā 200 slimību izraisa mtDNS mutācijas.

Uzkrājot klīniskos un diagnostikas datus dažādās valstīs, tika konstatēts, ka aptuveni katra trešā iedzimta vielmaiņas slimība bērniem ir saistīta ar mitohondrijiem. Saskaņā ar N. G. Daņiļenko (2007) mitohondriju slimību biežums populācijās svārstās no 1:5000 līdz 1:35000. Tiek lēsts, ka minimālā MH sastopamība Apvienotās Karalistes pieaugušo populācijā ir (1–3): 10 000.

MH klīnisko pazīmju raksturojums ir parādīts 2. tabulā.

2. tabula. Mitohondriju slimību klīniskās pazīmes (pēc 2007. gada)

Klīniskās pazīmes

Patofizioloģiskā nozīme

Polisistēmiska, poliorganiska, "neizskaidrojama" simptomu kombinācija no orgāniem, kas pēc izcelsmes nav saistīti

Orgānu sakāve ar tuvu jutīguma "slieksni" pret oksidatīvās fosforilācijas pārkāpumu

Akūtu epizožu klātbūtne slimības sākumā vai tās progresēšanas stadijā

« Metaboliskā krīze "saistīta ar sabrukumu līdzsvars starp audu vajadzībām pēc enerģijas piegādes un anaerobās elpošanas līmeni

Mainīgs simptomu rašanās vecums (no 1 līdz 7 dzīves desmitgadēm)

Mainīgs mutanta mtDNS līmenisv dažādi audi dažādos laikos

simptomu pasliktināšanās līdz ar vecumu

mtDNS mutāciju skaita palielināšanās un oksidatīvās fosforilēšanās intensitātes samazināšanās līdz ar novecošanos

Vairuma sistēmu un orgānu sakāve MS gadījumā ir izskaidrojama ar to, ka daudzi organismā notiekošie procesi ir atkarīgi no enerģijas. Orgānu un audu relatīvā enerģētiskā atkarībadilstošā secībā: CNS, skeleta muskuļi, miokards, redzes orgāns, nieres, aknas, kaulu smadzenes, endokrīnā sistēma.

Neironiem ir nepieciešams liels ATP daudzums neirotransmiteru sintēzei, reģenerācijai un nepieciešamā gradienta uzturēšanaiNa+ un K+, nervu impulsa vadīšana. Skeleta muskuļi miera stāvoklī patērē nenozīmīgu ATP daudzumu, bet slodzes laikā šīs prasības palielinās desmitkārtīgi. Miokardā pastāvīgi tiek veikts asinsritei nepieciešamais mehāniskais darbs. Nieres izmanto ATP vielu reabsorbcijas procesā urīna veidošanās procesā. Aknas sintezē glikogēnu, taukus, olbaltumvielas un citus savienojumus.

5. MITOKONDRIJU SLIMĪBU DIAGNOSTIKA

Mitohondriju slimības ir grūti diagnosticēt. To nosaka stingras attiecības trūkums starp mutācijas vietu un klīnisko fenotipu. Tas nozīmē, ka viena un tā pati mutācija var izraisīt dažādus simptomus un dažādas mutācijas var veidot vienu un to pašu klīnisko fenotipu.

Tāpēc, lai diagnosticētu mitohondriju slimību, tas ir svarīgiintegrēta pieeja, kuras pamatā ir ģenealoģiskā, klīniskā, bioķīmiskā, morfoloģiskā (histoloģiskā), ģenētiskā analīze.

Ģenealoģiskā analīze

Ģimenes anamnēzē zīdaiņu pēkšņas nāves sindroms, kardiomiopātijas, demence, agrīns insults, retinopātija, diabēts, attīstības kavēšanās var norādīt uz slimības mitohondriālo raksturu.

Mitohondriju slimību klīniskās izpausmes

Miopātiskais sindroms: muskuļu vājums un atrofija, samazināts miotoniskais tonuss, muskuļu sāpes, fiziskās slodzes nepanesamība (palielināts muskuļu vājums, vemšana un galvassāpes).


Centrālā nervu sistēma un maņu orgāni: letarģija, koma, psihomotorā atpalicība, demence, apziņas traucējumi, ataksija, distonija, epilepsija, miokloniski krampji, "vielmaiņas insults", centrālas izcelsmes aklums, pigmentozais retinīts, redzes nerva atrofija, nistagms, katarakta, oftalmopleģija, redzes traucējumi, ptoze hipoakuzija, dizartrija, jušanas traucējumi, mutes gļotādas sausums, hipotensija, dziļo cīpslu refleksu samazināšanās, insultam līdzīgas epizodes, hemianopsija.

Perifērā nervu sistēma: aksonu neiropātija, traucēta kuņģa-zarnu trakta motora funkcija.

Sirds un asinsvadu sistēma: kardiomiopātija (parasti hipertrofiska), aritmija, vadītspējas traucējumi.

Kuņģa-zarnu trakta: biežas dispepsijas parādības (vemšana, caureja), zarnu bārkstiņu atrofija, eksokrīna aizkuņģa dziedzera mazspēja.

Aknas: progresējoša aknu mazspēja (īpaši zīdaiņiem), hepatomegālija.

Nieres: tubulopātija (pēc De Toni-Debre-Fanconi sindroma veida: fosfatūrija, glikozūrija, aminacidūrija), nefrīts, nieru mazspēja.

Endokrīnā sistēma: augšanas aizkavēšanās, seksuālās attīstības traucējumi, hipoglikēmija, cukura diabēts un bezcukura diabēts, hipotireoze, hipoparatireoze, hipotalāma-hipofīzes mazspēja, hiperaldosteronisms.

Hematopoētiskā sistēma: pancitopēnija, makrocītiskā anēmija.

Galvenās mitohondriju slimību bioķīmiskās izpausmes

Līmenis uz augšu:

· laktāts un piruvāts asinīs (šķidrums);

· 3-hidroksisviestskābes un acetoetiķskābes asinīs;

· amonjaks asinīs;

aminoskābes;

· taukskābes ar dažādu ķēdes garumu;

mioglobīns;

· lipīdu peroksidācijas produkti;

· organisko skābju izvadīšana ar urīnu.

Samazinājums:

· dažu enerģijas metabolisma enzīmu aktivitāte mitohondrijās;

· kopējā karnitīna saturs asinīs.

laktacidozeir gandrīz nemainīgs mitohondriju slimību pavadonis, bet tas izpaužas arī citās patoloģijas formās. Tāpēc efektīvāk ir izmērīt laktāta līmeni venozajās asinīs pēc mērenas slodzes uz veloergometra.

Galvenās izmaiņas skeleta muskuļu struktūrā mitohondriju deficīta gadījumā

Morfoloģiskā izmeklēšana ļauj izmantot gaismas un elektronu mikroskopiju kombinācijā ar histoķīmiskām metodēm, lai identificētu mitohondriju skaita un struktūras pārkāpumus, to disfunkcijas pazīmes un mitohondriju enzīmu aktivitātes samazināšanos.

Cgaismas mikroskopija izmantojot dažāda veida speciālu krāsošanu, tai skaitā mitohondriju enzīmu aktivitātes noteikšanai, atklāj:

· "saplēstu" (rupju) sarkano šķiedru fenomens (RRF - "nodriskātas" sarkanās šķiedras ) daudzumā, kas pārsniedz 5% (krāsojot saskaņā ar Gomoriju, Altmanu, tas atgādina šķiedras plīsumu gar perifēriju un ir saistīts ar proliferējošu ģenētiski modificētu mitohondriju uzkrāšanos zem sarkolemmas);

· mitohondriju enzīmu deficīta histoķīmiskās pazīmes (Krebsa cikls, elpošanas ķēde), īpaši citrāta sintāze, sukcināta dehidrogenāze un citohroma C oksidāze;

· glikogēna, lipīdu uzkrāšanās subsarkolemālā, kalcijs(tiek uzskatīts, ka tauku pilienu uzkrāšanās dažādos audos, tostarp muskuļu šķiedrās, notiek taukskābju oksidācijas pārkāpuma rezultātā mitohondrijās) .

Plkst elektroniski Mikroskopija nosaka:

· mitohondriju proliferācija;

· patoloģisku mitohondriju uzkrāšanās zem sarkolemmas;

· mitohondriju polimorfisms ar formas un izmēra pārkāpumiem, kristālu dezorganizācija;

· parakristālisko ieslēgumu klātbūtne mitohondrijās;

· mitohondriju-lipīdu kompleksu klātbūtne.

Ģenētiskā analīze, lai apstiprinātu mitohondriju slimības diagnozi

Jebkāda veida mitohondriju mutācijas noteikšana ar pietiekami augstu anormālas un normālas mtDNS attiecību apstiprina mitohondriju slimības vai sindroma diagnozi. Mitohondriju mutācijas neesamība liecina, ka pacientam ir patoloģija, kas saistīta ar nDNS mutāciju.

Ir zināms, ka heteroplazmas līmenis lielā mērā nosaka mutācijas fenotipisko izpausmi. Tāpēc, veicot molekulāro analīzi, ir jānovērtē mutanta mtDNS daudzums. Heteroplazmas līmeņa novērtējums ietver mutācijas noteikšanu, bet mutācijas noteikšanas metodēs ne vienmēr tiek ņemts vērā tās heteroplazmas līmenis.

1. Klonēšanas metode sniedz uzticamus kvantitatīvus rezultātus (laikietilpīgākos un laikietilpīgākos).

2. Fluorescējošā PCR nodrošina precīzākus rezultātus ar mazāku darbaspēka ieguldījumu (neļauj noteikt nelielas svītrojumus un ievietojumus).

3. Denaturējoša augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfija dod reproducējamus rezultātus visu veidu mutācijām (delecijām, insercijām, punktu mutācijām), kas atrodas heteroplazmas stāvoklī (heteroplazmas līmeņa novērtējums ir precīzāks, salīdzinot ar 2 iepriekšējiem).

4. reālā laika PCR izmanto, lai noteiktu unmtDNS mutāciju kvantitatīva noteikšana. Izmantošana: hidrolizējamās zondes (TaqMan), interkalējoša krāsvielaSYBR.

Visprecīzākos aprēķinus sniedz 3 metodes:

· minisekvencēšana ( SNaP - šāviens ) - viena nukleotīda aizvietojumu, deleciju un ievietojumu noteikšana ar īsām zondēm (15–30 nukleotīdi). Piemēram, DNS sadaļa, kurā ir mutācijaCTpiešķirti un piemēroti ar izmantojot PCR. Šī sadaļa ir matrica. Zondei ir identiska struktūra, tās masa ir 5485 Da, bet tā ir par vienu nukleotīdu īsāka par šablonu. Zondes un matricas maisījumam pievieno nukleotīdus T un C. Ja zondei pievieno nukleotīdu C, tad savvaļas tipa šablons un tā masa būs 5758 Da. Ja nukleotīds T - matrica bija mutanta tipa ar masu 6102 Da. Pēc tam, izmantojot masas spektrometru, nosaka iegūto paraugu masu.

· Pirosekvencēšana - sekvencēšanas un sintēzes kombinācija. Matricu inkubē 4 enzīmu, 4 deoksinukleotīdu trifosfātu (dATP, dSTP, dGTP, dTTP) un 4 transkripcijas terminatoridNTP. Komplementāra nukleotīda pievienošana notiek kopā ar fluorescējošu bioķīmisku reakciju.

· Biplekss Iebrucējs - ļauj noteikt 2 mutācijas vienlaikus.

Tomēr ar salīdzināmu precizitātiBiplekssIebrucējsizrādījās visvieglāk lietojams unSNaPshot- visdārgākais.

Pašlaik priekšroka ir mikroshēmu tehnoloģija , kas ļauj analizēt galvenās patogēnās mtDNS mutācijas daudzos paraugos vienlaikus, vienlaikus nosakot katras atsevišķās mutācijas heteroplazmas līmeni.

Mitohondriju slimību diagnostikas algoritms (ar , 2007)

1. Nepieciešamas uz pierādījumiem balstītas klīniskas aizdomas par mitohondriju slimību. Tipiskos gadījumos tā var būt vienai vai citai mitohondriju encefalomiopātijas formai (MELAS, MERRF u.c.) raksturīgās klīniskās ainas identificēšana, tomēr šo fenotipu "klasiskie" varianti ir salīdzinoši reti.

Vispārpieņemtu mitohondriju disfunkcijas, multisistēmu, vairāku orgānu bojājumu laboratorisko marķieru identificēšana (tam nepieciešama atbilstoša mērķtiecīga meklēšana), kā arī mantojuma veids no mātes norāda uz slimības mitohondriālo raksturu.

2. mtDNS pētījumi limfocītos(pacientiem ar skaidriem fenotipiem MELAS, MERRF, Lēbera redzes nerva atrofija). Ja tiek noteikta vēlamā mutācija, konkrētas mitohondriju slimības diagnozi var uzskatīt par apstiprinātu.

3. Ja limfocītos nav nosakāmas mutācijas, skeleta biopsija muskuļus (parasti četrgalvu vai deltveida muskuļu), jo skeleta muskuļi ir uzticamāks mtDNS avots (šūnu dalīšanās neesamība muskuļos veicina mitohondriju, kas satur mutantu mtDNS, "aizturi"). Muskuļu biopsijas paraugi ir sadalīti 3 daļās: viena ir paredzēta mikroskopiskai izmeklēšanai (histoloģijai, histoķīmijai un elektronu mikroskopijai), otra - fermentoloģiskai un imunoloģiskai analīzei (komponentu īpašību izpētei). elpošanas ķēde), trešais - molekulārajai ģenētiskajai analīzei.

4. Ja muskuļu audos nav zināmu mtDNS mutāciju veikt detalizētu molekulāro ģenētisko analīzi - visas mtDNS ķēdes (vai kandidātu kodola DNS gēnu) sekvencēšanu, lai identificētu jaunu mutācijas variantu.

5. Konkrēta bioķīmiska defekta identificēšana vienā vai citā mitohondriju elpošanas ķēdes posmā ir alternatīva skeleta muskuļu izpētei.

6. MITOKONDRIJU SLIMĪBU ĀRSTĒŠANA

Pašlaik mitohondriju slimības ir praktiski neārstējamas. Tomēr ir iespējams vai nu aizkavēt slimības attīstību, vai izvairīties no patogēnās mitohondriju mutācijas pārmantošanas.

Mitohondriju slimību terapijas principi

1. Simptomātiska ārstēšana:

Diēta tiek veidota atkarībā no patoģenēzes.

· Taukskābju transportēšanas un oksidēšanās patoloģijā ir ieteicamas biežas un daļējas ēdienreizes ar pārtikas kaloriju satura samazināšanos.

· Pirovīnskābes metabolisma pārkāpuma gadījumā tiek izmantota ketogēna diēta, lai kompensētu acetil-Co-A deficītu.

· Ar TCA enzīmu deficītu tiek izmantota bieža barošana.

· Ar elpošanas ķēdes un oksidatīvās fosforilācijas deficītu ogļhidrātu daudzums tiek samazināts.

Medicīniskā terapija.

· Zāles, kas aktivizē elektronu pārnesi elpošanas ķēdē (koenzīmsJ10 , vitamīni K1 un K3, dzintarskābes preparāti, citohroms C).

· Enerģijas metabolisma fermentatīvo reakciju kofaktori (nikotīnamīds, riboflavīns, karnitīns, liposkābe un tiamīns).

· Līdzekļi, kas samazina laktacidozes pakāpi (dihloracetāts, dimefosfons).

· Antioksidanti (ubihinons, C un E vitamīns).

Enerģijas metabolismu inhibējošu zāļu izslēgšana (barbiturāti, hloramfenikols).

Mehāniskā ventilācija, pretkrampju līdzekļi, aizkuņģa dziedzera enzīmi, asins komponentu pārliešana.



Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas

V.S. Suhorukovs

Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patofizioloģijas problēmas

V.S. Suhorukovs
Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts, Rosmedtekhnologii

Pēdējo desmitgažu laikā medicīnā aktīvi attīstās jauns virziens, kas saistīts ar šūnu enerģijas vielmaiņas traucējumu - procesu, kas ietekmē universālos šūnu organellus - mitohondrijus, lomu. Šajā sakarā parādījās jēdziens "mitohondriju slimības".

Mitohondriji veic daudzas funkcijas, taču to galvenais uzdevums ir ATP molekulu veidošanās šūnu elpošanas bioķīmiskajos ciklos. Galvenie procesi, kas notiek mitohondrijās, ir trikarbonskābes cikls, taukskābju oksidēšanās, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē (izmantojot enzīmu kompleksus I-IV) un oksidatīvā fosforilēšanās (enzīmu komplekss V). Mitohondriju disfunkcijas ir viena no svarīgākajām (bieži vien agrīnajām) šūnu bojājumu stadijām. Šie traucējumi noved pie nepietiekamas enerģijas piegādes šūnām, daudzu citu svarīgu vielmaiņas procesu traucējumu, šūnu bojājumu tālākas attīstības līdz pat šūnu nāvei. Klīnicistam mitohondriju disfunkcijas pakāpes novērtējums ir būtisks gan priekšstatu veidošanai par audu līmenī notiekošo procesu būtību un pakāpi, gan patoloģiskā stāvokļa terapeitiskās korekcijas plāna izstrādei.

Jēdziens "mitohondriju slimības" medicīnā veidojās 20. gadsimta beigās, pateicoties neilgi pirms tam atklātām iedzimtām slimībām, kuru galvenie etiopatoģenētiskie faktori ir par mitohondriju proteīnu sintēzi atbildīgo gēnu mutācijas. Pirmkārt, tika pētītas slimības, kas saistītas ar 60. gadu sākumā atklātajām mutācijām mitohondriju DNS. Šī DNS, kurai ir salīdzinoši vienkārša struktūra un kas atgādina baktēriju apļveida hromosomu, ir detalizēti pētīta. Pilnīga cilvēka mitohondriju DNS (mitDNS) primārā struktūra tika publicēta 1981. gadā, un jau 80. gadu beigās tika pierādīta tās mutāciju vadošā loma vairāku iedzimtu slimību attīstībā. Pie pēdējiem pieder Lēbera iedzimta redzes atrofija, NARP sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts), MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija ar "saplēstām" sarkanām šķiedrām skeleta muskuļos), MELAS sindroms (mitohondriju encefalomiopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes), Kernsa-Saira sindroms (pigmentozais retinīts, ārēja oftalmopleģija, sirds blokāde, ptoze, smadzenīšu sindroms), Pīrsona sindroms (kaulu smadzeņu bojājumi, aizkuņģa dziedzera un aknu disfunkcija) uc Šādu slimību aprakstu skaits ar katru gadu pieaug. Saskaņā ar jaunākajiem datiem, ar mitDNS mutācijām saistīto iedzimto slimību kumulatīvā biežums sasniedz 1:5000 cilvēku kopējā populācijā.

Mazākā mērā ir pētīti iedzimti mitohondriju defekti, kas saistīti ar kodola genoma bojājumiem. Līdz šim ir zināmi salīdzinoši maz no tiem (dažādas zīdaiņu miopātiju formas, Alpersa, Leja, Bārta, Menkesa slimības, karnitīna deficīta sindromi, daži Krebsa cikla enzīmi un mitohondriju elpošanas ķēde). Var pieņemt, ka to skaitam vajadzētu būt daudz lielākam, jo ​​gēni, kas kodē informāciju par 98% mitohondriju proteīnu, atrodas kodolā.

Kopumā var teikt, ka slimību izpēte, ko izraisa iedzimti mitohondriju funkciju traucējumi, ir veikusi sava veida revolūciju mūsdienu priekšstatos par cilvēka enerģijas metabolisma medicīniskajiem aspektiem. Papildus ieguldījumam teorētiskajā patoloģijā un medicīnas sistemātikā viens no galvenajiem medicīniskās "mitohondrioloģijas" sasniegumiem bija efektīvas diagnostikas instrumentu komplekta izveide (klīniskie, bioķīmiskie, morfoloģiskie un molekulāri ģenētiskie kritēriji polisistēmiskai mitohondriju mazspējai), kas ļāva to izdarīt. novērtēt šūnu enerģijas metabolisma polisistēmiskus traucējumus.

Runājot par psihiatriju, jau divdesmitā gadsimta 30. gados tika iegūti dati, ka šizofrēnijas pacientiem pēc slodzes strauji paaugstinās pienskābes līmenis. Vēlāk formalizēta zinātniska pieņēmuma veidā parādījās postulāts, ka daži enerģijas apmaiņas regulējošie mehānismi ir atbildīgi par "garīgās enerģijas" trūkumu šajā slimībā. Tomēr diezgan ilgu laiku šādi pieņēmumi tika uztverti kā, maigi izsakoties, "neperspektīvi no zinātniskā viedokļa". 1965. gadā S. Kety rakstīja: "Ir grūti iedomāties, ka vispārējs enerģijas metabolisma defekts - process, kas ir būtisks katrai ķermeņa šūnai - varētu būt atbildīgs par šizofrēnijas ļoti specializētajām iezīmēm". Tomēr nākamajos 40 gados situācija mainījās. "Mitohondriju medicīnas" panākumi bija tik pārliecinoši, ka sāka piesaistīt plašāka ārstu loka, tostarp psihiatru, uzmanību. Attiecīgo pētījumu skaita konsekventā pieauguma rezultāts tika apkopots A. Gārdnera un R. Boles darbā "Vai "mitohondriju psihiatrijai" ir nākotne?" . Nosaukumā ietvertā postulāta jautājošā forma saturēja pārspīlētas pieticības nokrāsu. Rakstā sniegtās informācijas apjoms bija tik liels, un autoru loģika tik nevainojama, ka vairs nebija šaubu par "mitohondriju psihiatrijas" perspektīvām.

Līdz šim ir vairākas pierādījumu grupas par enerģijas procesu traucējumu iesaistīšanos garīgo slimību patoģenēzē. Katra no pierādījumu grupām ir aplūkota turpmāk.

Psihiski traucējumi mitohondriju slimībās

Atšķirības audu sliekšņa jutībā pret nepietiekamu ATP veidošanos atstāj būtisku iespaidu uz mitohondriju slimību klīnisko ainu. Šajā sakarā nervu audi pirmām kārtām interesē kā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi. No 40 līdz 60% no ATP enerģijas neironos tiek tērēti, lai uzturētu jonu gradientu uz to ārējā apvalka un pārraidītu nervu impulsu. Tāpēc centrālās nervu sistēmas disfunkcijas klasisko "mitohondriju slimību" gadījumā ir ārkārtīgi svarīgas un dod pamatu galveno simptomu kompleksu saukt par "mitohondriju encefalomiopātijām". Klīniski priekšplānā izvirzījās tādi smadzeņu darbības traucējumi kā garīga atpalicība, krampji un insultam līdzīgas epizodes. Šo patoloģijas formu smagums kombinācijā ar smagiem somatiskiem traucējumiem var būt tik liels, ka citi, vieglāki traucējumi, kas saistīti, īpaši ar personības vai emocionālām izmaiņām, paliek ēnā.

Informācijas uzkrāšanās par garīgajiem traucējumiem mitohondriju slimībās sāka notikt daudz vēlāk, salīdzinot ar iepriekšminētajiem traucējumiem. Tomēr tagad ir pietiekami daudz pierādījumu par to esamību. Depresīvi un bipolāri afektīvi traucējumi, halucinācijas un personības izmaiņas ir aprakstītas Kearns-Sayre sindroma, MELAS sindroma, hroniskas progresējošas ārējās oftalmopleģijas un Lēbera iedzimtās redzes neiropātijas gadījumā.

Diezgan bieži pirms klasisko mitohondriju slimības pazīmju attīstības notiek vidēji smagi garīgi traucējumi. Tāpēc sākotnēji pacientus var novērot psihiatri. Šādos gadījumos citi mitohondriju slimības simptomi (fotofobija, vertigo, nogurums, muskuļu vājums utt.) dažkārt tiek uzskatīti par psihosomatiskiem traucējumiem. Pazīstamais mitohondriju patoloģijas pētnieks P. Činnerijs rakstā, kas tapis kopīgi ar D. Tērnbulu, norāda: “Mitohondriju slimību pastāvīgi pavada psihiskas komplikācijas. Tās parasti izpaužas kā reaktīvā depresija... Vairākkārt esam novērojuši smagas depresijas gadījumus un pašnāvības mēģinājumus arī pirms (raksta autoru izcēlums) diagnozes noteikšanas.

Grūtības noteikt garīgo traucējumu patieso lomu apskatāmajās slimībās ir saistītas arī ar to, ka psihiskie simptomi un sindromi dažos gadījumos var tikt uzskatīti par reakciju uz sarežģītu situāciju, citos kā smadzeņu organiska bojājuma sekas. (pēdējā gadījumā termins "psihiatrija" kopumā netiek lietots).

Pamatojoties uz vairāku atsauksmju materiāliem, šeit ir saraksts ar garīgiem traucējumiem, kas aprakstīti pacientiem ar pierādītām mitohondriju slimību formām 1 . Šos pārkāpumus var iedalīt trīs grupās. I. Psihotiskie traucējumi - halucinācijas (dzirdes un redzes), šizofrēnijas un šizofrēnijai līdzīgu stāvokļu simptomi, delīrijs. Dažos gadījumos šie traucējumi rodas pēc progresējošiem kognitīviem traucējumiem. II. Afektīvie un trauksmes traucējumi - bipolāri un unipolāri depresīvi stāvokļi (tie tiek aprakstīti visbiežāk), panikas stāvokļi, fobijas. III. Kognitīvie traucējumi uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu veidā. Šis sindroms ir aprakstīts ne tikai pacientiem, kuriem diagnosticēta "mitohondriju" slimība, bet arī viņu radiniekiem. Jo īpaši ir aprakstīts gadījums, kad slimība, kuras pamatā ir viena mitDNS nukleotīdu pāra dzēšana pārneses RNS gēna reģionā, pirmo reizi izpaudās zēna skolas gados kā uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi. Mitohondriju encefalomiopātijas progresēšana izraisīja šī pacienta nāvi 23 gadu vecumā. IV. Personības traucējumi. Šādi traucējumi ir aprakstīti vairākos gadījumos ar apstiprinātām diagnozēm ar molekulāri ģenētiskiem pētījumiem. Parasti personības traucējumi attīstās pēc kognitīviem traucējumiem. Aprakstīts autisma gadījums pacientam ar mitDNS punktu mutāciju pārneses RNS gēna reģionā.

Kopējās pazīmes, kas raksturīgas mitohondriju un psihiskām slimībām

Mēs runājam par dažu garīgo slimību un mitohondriju sindromu zināmu klīnisku līdzību, kā arī par izplatītajiem to mantojuma veidiem.

Pirmkārt, uzmanība tiek vērsta uz datiem par dažu garīgu slimību, īpaši bipolāru traucējumu, mātes iedzimtības gadījumu izplatību. Šādu pārmantošanu nevar izskaidrot ar autosomāliem mehānismiem, un vienāds vīriešu un sieviešu skaits pacientiem ar bipolāriem traucējumiem padara maz ticamu, ka šajā gadījumā ir iespējama ar X saistīta pārmantošana. Vispiemērotākais skaidrojums tam varētu būt iedzimtas informācijas pārraides jēdziens, izmantojot mitDNA. Šizofrēnijas pacientiem ir arī tendence uz mātes iedzimtību. Tiesa, šajā ziņā mūsu kontekstā tiek izmantots alternatīvs skaidrojums: tiek pieņemts, ka šī tendence varētu būt saistīta ar nevienlīdzīgiem apstākļiem dažāda dzimuma pacientiem partnera meklējumos.

Netiešs apstiprinājums saiknei starp mitohondriju un dažām garīgām slimībām ir arī tendence uz to klīnisko izpausmju cikliskumu. Tādas slimības kā bipolāri traucējumi ir vispārzināmas. Taču dati par dienerģētisko stāvokļu klīnisko izpausmju ultra-, diennakts un sezonālajiem ritmiem tagad sāk uzkrāties arī mitohondrioloģijā. Šī iezīme pat noteica nosaukumu vienai no viņu nosoloģiskajām mitohondriju citopātijām - "cikliskā vemšanas sindroms".

Visbeidzot, abu slimību grupu apsvērtā līdzība parādās to pavadošajās somatiskajās pazīmēs. Psihiatriem labi zināmie psihosomatiskie simptomi, piemēram, dzirdes traucējumi, muskuļu sāpes, nogurums, migrēna, kairinātu zarnu sindroms, pastāvīgi tiek aprakstīti mitohondriju slimību simptomu kompleksā. Kā raksta A. Gārdners un R. Boless, “ja mitohondriju disfunkcija ir viens no riska faktoriem noteiktu psihisku slimību attīstībai, šie blakussomatiskie simptomi var būt mitohondriju disfunkcijas rezultāts, nevis “komunikatīvā distresa” izpausme. hipohondriāls modelis" vai "sekundārā iegūšana" ("sekundārais ieguvums"). Dažreiz šādi termini tiek lietoti, lai apzīmētu garīgo traucējumu somatizācijas fenomenu.

Noslēgumā mēs atzīmējam vēl vienu līdzību: baltās vielas blīvuma palielināšanās, kas noteikta ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, tiek novērota ne tikai bipolāru afektīvu traucējumu un smagas depresijas gadījumā ar novēlotu sākumu, bet arī mitohondriju encefalopātiju išēmisku izmaiņu gadījumos.

Mitohondriju disfunkcijas pazīmes garīgās slimībās

Šizofrēnija

Kā minēts iepriekš, no divdesmitā gadsimta 30. gadiem sāka parādīties laktacidozes pazīmju un dažu citu bioķīmisku izmaiņu pieminēšana, kas norāda uz enerģijas metabolisma pārkāpumu šizofrēnijas gadījumā. Taču tikai sākot ar 90. gadiem īpaši jūtami sāka pieaugt attiecīgo darbu skaits, kā arī paaugstinājās laboratorisko pētījumu metodiskais līmenis, kas atspoguļojās vairākās recenziju publikācijās.

Pamatojoties uz publicētajiem darbiem, D. Ben-Šačārs un D. Laifenfelds visas šizofrēnijas mitohondriju traucējumu pazīmes iedalīja trīs grupās: 1) mitohondriju morfoloģiskie traucējumi; 2) oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas pārkāpuma pazīmes; 3) par mitohondriju proteīniem atbildīgo gēnu ekspresijas traucējumi. Šo iedalījumu var pamatot ar piemēriem no citiem darbiem.

Smadzeņu audu autopsija pacientiem ar šizofrēniju L. Kung un R. Roberts atklāja mitohondriju skaita samazināšanos frontālajā garozā, astes kodolā un putamenā. Tajā pašā laikā tika atzīmēts, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, tas bija mazāk izteikts, un tāpēc autori uzskatīja par iespējamu runāt par mitohondriju procesu normalizēšanos smadzenēs antipsihotiskās terapijas ietekmē. Tas dod pamatu pieminēt N.S. rakstu. Kolomets un N.A. Uranova par mitohondriju hiperplāziju presinaptisko aksonu terminālos melnās vielas apgabalā šizofrēnijas gadījumā.

L. Cavelier et al. , pārbaudot šizofrēnijas pacientu smadzeņu autopsijas materiālu, atklājās elpošanas ķēdes IV kompleksa aktivitātes samazināšanās astes kodolā.

Šie rezultāti ļāva mums ieteikt primāro vai sekundāro mitohondriju disfunkcijas lomu šizofrēnijas patoģenēzē. Tomēr pētītais autopsijas materiāls bija saistīts ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, un, protams, mitohondriju traucējumi bija saistīti ar zāļu iedarbību. Ņemiet vērā, ka šādi pieņēmumi, kas bieži vien nav nepamatoti, pavada visu garīgo un citu slimību dažādu orgānu un sistēmu mitohondriju izmaiņu atklāšanas vēsturi. Runājot par pašu neiroleptisko līdzekļu iespējamo ietekmi, jāatgādina, ka tendence uz laktacidozi šizofrēnijas pacientiem tika atklāta jau 1932. gadā, gandrīz 20 gadus pirms to parādīšanās.

Šizofrēnijas pacientiem konstatēta dažādu elpošanas ķēdes komponentu aktivitātes samazināšanās frontālajā un temporālajā garozā, kā arī smadzeņu bazālajos ganglijos un citos audu elementos - trombocītos un limfocītos. Tas ļāva runāt par mitohondriju nepietiekamības polisistēmisko raksturu. S. Whatley et al. , jo īpaši, parādīja, ka frontālajā garozā IV kompleksa aktivitāte samazinās, temporālajā garozā - I, III un IV kompleksi; bazālajos ganglijos - I un III kompleksi, smadzenītēs izmaiņas netika konstatētas. Jāatzīmē, ka intramitohondriālā enzīma citrāta sintāzes aktivitāte visos pētītajos apgabalos atbilda kontroles vērtībām, kas deva pamatu runāt par iegūto rezultātu specifiku šizofrēnijas gadījumā.

Papildus aplūkotajiem pētījumiem var minēt darbu, kas veikts 1999.-2000.gadā. darbu J. Prince et al. kurš pētīja elpošanas kompleksu darbību dažādās šizofrēnijas pacientu smadzeņu daļās. Šie autori nekonstatēja I kompleksa aktivitātes izmaiņu pazīmes, bet kompleksa IV aktivitāte tika samazināta astes kodolā. Tajā pašā laikā pēdējais, kā arī kompleksa II aktivitāte tika palielināta čaulā un kodolā. Turklāt IV kompleksa aktivitātes palielināšanās čaulā būtiski korelēja ar emocionālās un kognitīvās disfunkcijas smagumu, bet ne ar motoru traucējumu pakāpi.

Jāpiebilst, ka lielāko daļu iepriekš citēto darbu autori enerģijas vielmaiņas traucējumu pazīmes skaidroja ar neiroleptisko līdzekļu ietekmi. 2002. gadā ļoti interesantus datus šajā ziņā publicēja A. Gārdners u.c. par mitohondriju enzīmiem un ATP veidošanos muskuļu biopsijas paraugos no pacientiem ar šizofrēniju, kas ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem un nav ar tiem ārstēti. Viņi atklāja, ka mitohondriju enzīmu aktivitātes un ATP ražošanas samazināšanās tika konstatēta 6 no 8 pacientiem, kuri nesaņēma antipsihotiskos līdzekļus, un pacientiem, kuri saņēma antipsihotisko terapiju, tika konstatēts ATP ražošanas pieaugums. Šie dati zināmā mērā apstiprināja L. Kunga un R. Robertsa agrāk izdarītos secinājumus.

2002. gadā tika publicēti vēl viena ievērojama darba rezultāti. Tajā tika pētīta elpošanas ķēdes I kompleksa aktivitāte trombocītos 113 šizofrēnijas pacientiem, salīdzinot ar 37 veseliem. Pacienti tika sadalīti trīs grupās: 1. grupa - ar akūtu psihotisku epizodi, 2. grupa - ar hronisku aktīvo formu un 3. grupa - ar atlikušo šizofrēniju. Rezultāti liecināja, ka I kompleksa aktivitāte ir ievērojami paaugstināta salīdzinājumā ar kontroli 1. un 2. grupas pacientiem un pazemināta 3. grupas pacientiem. Turklāt tika konstatēta būtiska korelācija starp iegūtajiem bioķīmiskajiem parametriem un klīnisko simptomu smagumu. slimība. Līdzīgas izmaiņas tika iegūtas, pētot I kompleksa flavoproteīna apakšvienības vienā un tajā pašā RNS un olbaltumvielu materiālā. Tādējādi šī pētījuma rezultāti ne tikai apstiprināja lielo daudzsistēmu mitohondriju mazspējas iespējamību šizofrēnijas gadījumā, bet arī ļāva autoriem ieteikt atbilstošas ​​laboratorijas metodes slimību uzraudzībai.

Pēc 2 gadiem 2004. gadā D. Ben-Shachar et al. publicēja interesantus datus par dopamīna ietekmi uz mitohondriju elpošanas ķēdi, kam ir nozīmīga loma šizofrēnijas patoģenēzē. Ir konstatēts, ka dopamīns var kavēt kompleksa I aktivitāti un ATP veidošanos. Tajā pašā laikā IV un V kompleksu aktivitāte nemainās. Izrādījās, ka atšķirībā no dopamīna norepinefrīns un serotonīns neietekmē ATP veidošanos.

Ievērības cienīgs ir uzsvars, kas iepriekš minētajos darbos likts uz mitohondriju elpošanas ķēdes I kompleksa disfunkciju. Šāda veida izmaiņas var atspoguļot salīdzinoši mērenus mitohondriju aktivitātes traucējumus, kas no enerģijas metabolisma funkcionālās regulēšanas viedokļa ir nozīmīgāki nekā rupji (šūnai tuvu letālam) citohromoksidāzes aktivitātes kritumi.

Tagad īsi pakavēsimies pie mitohondriju patoloģijas ģenētiskā aspekta šizofrēnijas gadījumā.

1995.-1997.gadā L. Cavelier et al. tika konstatēts, ka mitDNS "normālas dzēšanas" līmenis (visbiežāk sastopamā 4977 bāzes pāru dzēšana, kas ietekmē I, IV un V apakšvienību kompleksu gēnus un ir pamatā vairākām smagām mitohondriju slimībām, piemēram, Kērnsa-Saira sindroms utt. ) netiek mainīts šizofrēnijas pacientu smadzeņu autopsijas materiālā, kas neuzkrājas ar vecumu un nekorelē ar izmainītu citohroma oksidāzes aktivitāti. Sekvenējot mitohondriju genomu pacientiem ar šizofrēniju, šīs grupas pētnieki parādīja citohroma b gēna polimorfismu, kas atšķiras no kontroles.

Šajos gados iznāca arī grupas R. Marchbanks u.c. darbu sērija. kuri pētīja gan kodolenerģijas, gan mitohondriju RNS ekspresiju frontālajā garozā šizofrēnijas gadījumos. Viņi atklāja, ka visas no kontroles palielinātās sekvences bija saistītas ar mitohondriju gēniem. Tika ievērojami palielināta, jo īpaši, citohroma oksidāzes 2. apakšvienības mitohondriju gēna ekspresija. Četri citi gēni bija saistīti ar mitohondriju ribosomu RNS.

Japāņu pētnieki, pārbaudot 300 šizofrēnijas gadījumus, neatrada 3243AG mutācijas pazīmes (kas izraisa I kompleksa pārkāpumu MELAS sindroma gadījumā). K. Gentry un V. Nimgaonkar darbā netika konstatēts palielināts mutāciju biežums kompleksa I 2. apakšvienības mitohondriju gēnos, citohromā b un mitohondriju ribosomās šizofrēnijas gadījumā.

R. Marčbenks u.c. konstatēja mutāciju mitDNS (I kompleksa 4. apakšvienības gēns) 12027 nukleotīdu pārī, kas bija vīriešiem ar šizofrēniju un kas nebija sievietēm.

Trīs I kompleksa kodolgēnu raksturojumu šizofrēnijas pacientu prefrontālajā un redzes garozā pētīja R. Karijs et al. . Viņi atklāja, ka dažu apakšvienību transkripcija un tulkošana ir samazināta prefrontālajā garozā un palielināta redzes garozā (autori interpretēja šos datus saskaņā ar šizofrēnijas "hipofrontalitātes" jēdzienu). Pētot gēnus (tostarp mitohondriju proteīnu gēnus) hipokampu audos pacientiem ar šizofrēniju, kuri ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, izmaiņas netika konstatētas.

Japānas pētnieki K. Iwamoto et al. , pētot izmaiņas gēnos, kas ir atbildīgi par iedzimtu informāciju par mitohondriju proteīniem prefrontālajā garozā šizofrēnijas gadījumā saistībā ar ārstēšanu ar antipsihotiskiem līdzekļiem, ieguva pierādījumus par labu zāļu iedarbībai uz šūnu enerģijas metabolismu.

Iepriekš minētos rezultātus var papildināt ar datiem no intravitālajiem pētījumiem, kurus pārskatīja W. Katon et al. : pētot fosfora izotopa 31P izplatību, izmantojot magnētiskās rezonanses spektroskopiju, tika atklāts ATP sintēzes līmeņa pazemināšanās šizofrēnijas pacientu smadzeņu bazālajos ganglijos un temporālajā daivā.

Depresija un bipolāri afektīvi traucējumi

Japānas pētnieki T. Kato et al. magnētiskās rezonanses spektroskopija atklāja intracelulārā pH un fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos smadzeņu frontālajā daivā pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tostarp tiem, kuri nesaņēma ārstēšanu. Tie paši autori atklāja fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos temporālajā daivā pacientiem, kuri bija rezistenti pret litija terapiju. Citi autori ir konstatējuši ATP līmeņa pazemināšanos pacientiem ar smagu depresiju frontālajā daivā un bazālajos ganglijos. Ņemiet vērā, ka līdzīgas pazīmes tika novērotas pacientiem ar dažām mitohondriju slimībām.

Attiecībā uz molekulāri ģenētiskajiem datiem uzreiz jāatzīmē, ka vairāku pētījumu rezultāti liecina, ka nav pierādījumu par mitDNS dzēšanu līdzdalību garastāvokļa traucējumu attīstībā.

Vairāki mitDNS polimorfisma pētījumi, papildus pašam faktam par tā haplotipu atšķirībām pacientiem ar bipolāriem traucējumiem un pārbaudīti no kontroles grupas, atklāja dažas mutācijas, kas raksturīgas pirmajam, jo ​​īpaši pozīcijās 5178 un 10398 - abos. pozīcijas atrodas komplekso I gēnu zonā.

Ir ziņojumi par mutāciju klātbūtni kompleksa I gēnos ne tikai mitohondriālajos, bet arī kodolos. Tātad limfoblastoīdu šūnu kultūrās, kas iegūtas no pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tika konstatēta mutācija NDUFV2 gēnā, kas lokalizēts 18. hromosomā (18p11) un kodē vienu no I kompleksa apakšvienībām. MitDNS sekvencēšana pacientiem ar bipolāriem traucējumiem atklāja raksturīgu mutāciju ND1 apakšvienības gēna 3644. pozīcijā, kas arī pieder I kompleksam. Ir konstatēts translācijas (bet ne transkripcijas) līmeņa paaugstināšanās dažām I kompleksa apakšvienībām pacientu ar bipolāriem traucējumiem redzes garozā. Starp citiem pētījumiem mēs citēsim divus pētījumus, kuros tika pētīti elpošanas ķēdes gēni un konstatēti to molekulārie ģenētiskie traucējumi pacientu ar bipolāriem traucējumiem prefrontālajā garozā un hipokampā. Vienā no A. Gārdnera u.c. pacientiem ar smagu depresiju konstatēti vairāki mitohondriju enzīmu traucējumi un ATP ražošanas līmeņa pazemināšanās muskuļu un skeleta audos, kā arī konstatēta būtiska korelācija starp ATP ražošanas samazināšanās pakāpi un psihisku traucējumu klīniskajām izpausmēm.

Citi garīgi traucējumi

Ir maz pētījumu par mitohondriju disfunkciju citos psihiskos traucējumos. Daži no tiem tika minēti iepriekšējās apskata sadaļās. Šeit mēs īpaši pieminam P. Filipeka et al. , kurā aprakstīti 2 bērni ar autismu un mutāciju 15. hromosomā, reģionā 15q11-q13. Abiem bērniem bija mērena motora attīstības aizkavēšanās, letarģija, smaga hipotensija, laktacidoze, samazināta III kompleksa aktivitāte un mitohondriju hiperproliferācija muskuļu šķiedrās. Šis darbs ir ievērojams ar to, ka tas bija pirmais, kas aprakstīja mitohondriju traucējumus tādas slimības simptomu kompleksā, kas etioloģiski saistīta ar konkrētu genoma reģionu.

Ģenealoģiskie dati par mitohondriju traucējumu iespējamo lomu garīgo slimību patoģenēzē

Iepriekš mēs jau minējām tādu vairāku garīgo slimību pazīmi kā palielināts mātes iedzimtības gadījumu biežums, kas var netieši norādīt uz mitohondriju patoloģijas iesaistīšanos to patoģenēzē. Tomēr par pēdējo literatūrā ir daudz pārliecinošāku pierādījumu.

2000. gadā tika publicēti F. Makmahona u.c. iegūtie dati. kurš sekvencēja visu mitohondriju genomu 9 nesaistītos probandos, kuri visi bija no paplašinātas ģimenes ar bipolāru traucējumu pārnēsāšanu no mātes. Haplotipos nebija acīmredzamu atšķirību salīdzinājumā ar kontroles ģimenēm. Tomēr dažām mitDNS pozīcijām (709, 1888, 10398 un 10463) tika konstatēta nesamērība starp slimiem un veseliem cilvēkiem. Vienlaikus var atzīmēt 10398. pozīcijas datu sakritību ar jau minētajiem japāņu autoru datiem, kuri ierosināja, ka 10398A mitDNS polimorfisms ir riska faktors bipolāru traucējumu attīstībai.

Nozīmīgākais ģenealoģiskais pierādījums mitohondriju disfunkciju lomai garīgo traucējumu attīstībā ir fakts, ka pacientiem ar klasiskām mitohondriju slimībām ir radinieki (biežāk no mātes puses) ar vidēji smagiem garīgiem traucējumiem. Starp šādiem traucējumiem bieži tiek minēta trauksme un depresija. Tātad J. Šofnera u.c. darbā. tika konstatēts, ka depresijas smagums "mitohondriju" pacientu mātēm ir 3 reizes augstāks nekā kontroles grupā.

Ievērības cienīgs ir B. Bērneta u.c. darbs. kas veica anonīmu mitohondriju slimību pacientu, kā arī viņu ģimenes locekļu aptauju 12 mēnešu garumā. Starp jautājumiem bija saistīti ar pacientu vecāku un tuvāko radinieku veselības stāvokli (pēc tēva un mātes līnijas). Tādējādi tika pētītas 55 ģimenes (1. grupa) ar aizdomām par māti un 111 ģimenes (2. grupa) ar aizdomām par mitohondriju slimības nemātes mantošanas veidu. Rezultātā pacientu radiniekiem no mātes puses, salīdzinot ar tēva pusi, vairāku patoloģisku stāvokļu sastopamība bija lielāka. To vidū kopā ar migrēnu un kairinātu zarnu sindromu bija depresija. 1. grupā zarnu darbības traucējumi, migrēna un depresija tika novērota lielākam procentam aptaujāto ģimeņu māmiņu - attiecīgi 60, 54 un 51%; 2. grupā - attiecīgi 16, 26 un 12% (lpp<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Mitohondriju patoloģijas farmakoloģiskie aspekti garīgās slimībās

Psihiatrijā lietoto zāļu ietekme uz mitohondriju darbību

Iepriekšējās apskata sadaļās mēs jau esam īsi pieskārušies terapijas jautājumiem. Jo īpaši tika apspriests jautājums par antipsihotisko līdzekļu iespējamo ietekmi uz mitohondriju funkcijām. Tika konstatēts, ka hlorpromazīns un citi fenotiazīna atvasinājumi, kā arī tricikliskie antidepresanti var ietekmēt enerģijas metabolismu smadzeņu audos: var samazināt oksidatīvās fosforilācijas līmeni noteiktos smadzeņu apgabalos, var atsaistīt oksidāciju un fosforilāciju, samazināt smadzeņu audu aktivitāti. komplekss I un ATPāze, pazemina ATP izmantošanas līmeni. Tomēr faktu interpretācija šajā jomā prasa lielu rūpību. Tādējādi oksidācijas un fosforilēšanās atsaiste neiroleptisko līdzekļu ietekmē nekādā ziņā netika novērota visās smadzeņu zonās (tā nav noteikta garozā, talāmā un astes kodolā). Turklāt ir eksperimentāli dati par mitohondriju elpošanas stimulāciju ar neiroleptiskiem līdzekļiem. Pārskata iepriekšējās sadaļās mēs piedāvājam arī darbus, kas liecina par antipsihotisko līdzekļu pozitīvo ietekmi uz mitohondriju darbību.

Karbamazepīns un valproāts ir pazīstami ar spēju nomākt mitohondriju darbību. Karbamazepīns izraisa laktāta līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, un valproāts spēj kavēt oksidatīvās fosforilācijas procesus. Tāda pati iedarbība (lai gan tikai lielās devās) tika atklāta eksperimentālā pētījumā par serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem.

Litijs, ko plaši izmanto bipolāru traucējumu ārstēšanā, acīmredzot var arī pozitīvi ietekmēt šūnu enerģijas metabolisma procesus. Tas konkurē ar nātrija joniem, piedaloties kalcija sūkņu regulēšanā mitohondrijās. A. Gārdners un R. Boless savā pārskatā citē T. Ginteru, plaši pazīstamo mitohondriju kalcija metabolisma speciālistu, kurš uzskata, ka litijs "var ietekmēt ātrumu, kādā šī sistēma pielāgojas dažādiem apstākļiem un dažādām vajadzībām pēc ATP. " Turklāt tiek pieņemts, ka litijs samazina apoptotiskās kaskādes aktivāciju.

A. Gārdners un R. Boless iepriekš minētajā pārskatā min daudzus netiešus klīniskus pierādījumus par psihotropo zāļu pozitīvo ietekmi uz simptomiem, kas, iespējams, ir atkarīgi no dienerģijas procesiem. Tādējādi hlorpromazīna un citu antipsihotisko līdzekļu intravenoza ievadīšana samazina migrēnas galvassāpes. Triciklisko antidepresantu efektivitāte migrēnas, cikliskās vemšanas sindroma un kairinātu zarnu sindroma ārstēšanā ir labi zināma. Karbamazepīnu un valproātu lieto neiralģijas un citu sāpju sindromu, tostarp migrēnas, ārstēšanai. Litija un serotonīna atpakaļsaistes inhibitori ir arī efektīvi migrēnas ārstēšanā.

Analizējot iepriekš sniegto diezgan pretrunīgo informāciju, varam secināt, ka psihotropās zāles neapšaubāmi spēj ietekmēt smadzeņu enerģijas apmaiņas un mitohondriju darbības procesus. Turklāt šī ietekme nav unikāli stimulējoša vai kavējoša, bet drīzāk “regulējoša”. Tajā pašā laikā tas var būt atšķirīgs dažādu smadzeņu daļu neironos.

Iepriekšminētais liecina, ka enerģijas trūkums smadzenēs, iespējams, galvenokārt attiecas uz vietām, kuras īpaši skārusi patoloģiskais process.

Energotropo zāļu efektivitāte garīgo traucējumu gadījumā

Aplūkojamās problēmas aspektā ir svarīgi iegūt pierādījumus par mitohondriju sindromu psihopatoloģisko komponentu samazināšanos vai izzušanu.

Šajā aspektā T. Suzuki u.c. vēstījums vispirms ir pelnījis uzmanību. par pacientu ar šizofrēnijai līdzīgiem traucējumiem uz MELAS sindroma fona. Pēc koenzīma Q10 un nikotīnskābes lietošanas pacienta mutisms pazuda vairākas dienas. Ir arī dokuments, kurā ziņots par dihloracetāta (ko bieži lieto "mitohondriju medicīnā" laktāta līmeņa pazemināšanai) panākumiem 19 gadus vecam vīrietim ar MELAS sindromu saistībā ar ietekmi uz delīrija attēlu ar dzirdes un redzes traucējumiem. halucinācijas.

Literatūrā ir arī aprakstīta pacienta ar MELAS sindromu ar konstatētu punktmutāciju 3243 mitDNS anamnēze. Šim pacientam attīstījās psihoze ar dzirdes halucinācijām un vajāšanas maldiem, kas tika pārvaldīta nedēļas laikā ar mazām haloperidola devām. Tomēr vēlāk viņam attīstījās mutisms un afektīvs trulums, kas nereaģēja uz ārstēšanu ar haloperidolu, bet pazuda pēc mēneša ārstēšanas ar idebenonu (koenzīma Q10 sintētisku analogu) devā 160 mg dienā. Citam pacientam ar MELAS sindromu koenzīms Q10 devā 70 mg dienā palīdzēja tikt galā ar vajāšanas māniju un agresīvu uzvedību. Darbā tika konstatēts arī koenzīma Q10 izmantošanas panākums MELAS sindroma ārstēšanā: runa ir par pacientu, kurš ne tikai novērsa insultam līdzīgas epizodes, bet arī pārtrauca galvassāpes, troksni ausīs un psihotiskās epizodes.

Ir arī ziņojumi par enerģijas-tropu terapijas efektivitāti pacientiem ar garīgām slimībām. Tādējādi tika aprakstīts 23 gadus vecs pacients ar pret ārstēšanu rezistentu depresiju, kuras smagums ievērojami samazinājās pēc 2 mēnešu koenzīma Q10 lietošanas 90 mg devā dienā. Darbā ir aprakstīts līdzīgs gadījums. Karnitīna lietošana kombinācijā ar enerģijas metabolisma kofaktoriem izrādījās efektīva autisma ārstēšanā.

Tādējādi mūsdienu literatūrā ir daži pierādījumi par mitohondriju traucējumu nozīmīgu lomu garīgo traucējumu patoģenēzē. Ņemiet vērā, ka šajā pārskatā mēs nekavējāmies pie vecāka gadagājuma cilvēku neirodeģeneratīvām slimībām, no kurām lielākajai daļai mitohondriju traucējumu nozīme jau ir pierādīta, un to izskatīšanai ir nepieciešama atsevišķa publikācija.

Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, var apgalvot, ka ir radusies nepieciešamība apvienot psihiatru un speciālistu, kas nodarbojas ar mitohondriju slimībām, centienus, kas vērsti gan uz augstākas nervu darbības traucējumu dienerģētisko bāzu izpēti, gan ar to saistīto slimību psihopatoloģisko izpausmju analīzi. šūnu enerģijas metabolisma traucējumi. Šajā aspektā uzmanība jāpievērš gan jaunām diagnostikas (klīniskajām un laboratoriskajām) pieejām, gan jaunu ārstēšanas metožu izstrādei.

1 Jāatzīmē, ka starp attiecīgajiem aprakstiem lielu vietu ieņem gadījumi ar atklātu mitDNA 3243AG mutāciju, kas ir vispāratzīts MELAS sindroma attīstības cēlonis.

Literatūra

  1. Knorre DG, Myzina S.D. Bioloģiskā ķīmija. M: Nauka 2002. gads.
  2. Lehningers A. Bioķīmijas pamati. Ed. V.A. Engelhards. M: Mir 1985.
  3. Lukjanova L.D. Mitohondriju disfunkcija ir tipisks patoloģisks process, hipoksijas molekulārais mehānisms. In: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L.D. Lukjanova, I.B. Ušakovs. M - Voroņeža: Izcelsme 2004; 8-50.
  4. Severins E.S., Aļeņikova T.L., Osipovs E.V. Bioķīmija. M: Medicīna 2000.
  5. Sukhorukovs V.S. Iedzimtas mitohondriju enzīmu disfunkcijas un to nozīme audu hipoksijas un ar to saistīto patoloģisko stāvokļu veidošanā. In: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L.D. Lukjanova, I.B.Ušakovs. M: Origins 2004; 439-455.
  6. Sukhorukovs V.S. Enerģētiskās-tropiskās terapijas racionālu pamatu attīstībai. Rational Pharmacoter 2007; 2:40-47.
  7. Altschule M.D. Ogļhidrātu metabolisms garīgās slimībās: saistītās izmaiņas fosfātu metabolismā. In: H.E. Himvičs (red.). Bioķīmija, šizofrēnijas un afektīvas slimības. Baltimora 1979; 338-360.
  8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. u.c. T2 hiperintensitāte bipolāru traucējumu gadījumā; magnētiskās rezonanses attēlveidošanas salīdzinājums un literatūras metaanalīze. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
  9. Andersens J.M., Sugermans K.S., Lokhārts J.R., Veinbergs V.A. Efektīva cikliskās vemšanas sindroma profilaktiskā terapija bērniem, izmantojot amitri ptilīnu vai ciproheptadīnu. Pediatrija 1997; 100:977-81.
  10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolārās depresijas ārstēšanas paradigmas pārdomāšana: ilgstošas ​​​​pārvaldības nozīme. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
  11. Barkovičs A.J., Good W.V., Kohs T.K., Berg B.O. Mitohondriju traucējumi: to klīnisko un attēlveidošanas īpašību analīze. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
  12. Ben-Shachar D. Mitohondriju disfunkcija šizofrēnijas gadījumā: iespējamā saistība ar dopamīnu. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
  13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitohondriji, sinaptiskā plastiskums un šizofrēnija. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
  14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamīna toksicitāte ietver mitohondriju kompleksa I inhibīciju: ietekme uz ar dopamīnu saistītiem neiropsihiskiem traucējumiem. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
  15. Berio A., Piazzi A. Kearns-Sayre sindroma gadījums ar autoimūnu tiroidītu un iespējamu Hašimoto encefalopātiju. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
  16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Mātes iedzimtība cikliskās vemšanas sindroma gadījumā ar neiromuskulāru slimību. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
  17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. u.c. Augsta nosliece uz depresiju un trauksmi mātēm un citiem bērnu radiniekiem, kuriem ir iespējami mātes iedzimti mitohondriju traucējumi. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
  18. Brauns F.W., Goldings J.M., Smits G.R.Jr. Psihiskā komorbiditāte primārās aprūpes somatizācijas traucējumos. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
  19. Burnets B.B., Gārdners A., ​​Boles R.G. Mitohondriju mantojums depresijā, dismotilitāte un migrēna? J Affect Disord 2005; 88:109-116.
  20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. u.c. Samazināta citohroma-c oksidāzes aktivitāte un ar vecumu saistītu mitohondriju DNS deleciju uzkrāšanās trūkums šizofrēnijas smadzenēs. Genomika 1995; 29:217-224.
  21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. u.c. Acu klīniskais pētījums par mitohondriju encefalomiopātijas pārklāšanās sindromiem. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
  22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitohondriju medicīna. Q J Med 1997; 90:657-667.
  23. Citrome L. Šizofrēnija un valproāts. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
  24. Corruble E., Guelfi J.D. Sūdzības par sāpēm depresijas slimniekiem. Psihopatoloģija 2000; 33:307-309.
  25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Depresijas simptomu modeļi ambulatorās medicīnas un psihiatriskajiem pacientiem. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
  26. Krovels M.D., Džounss M.P., Hariss L.A. un citi. Antidepresanti kairinātu zarnu sindroma un viscerālo sāpju sindromu ārstēšanā. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
  27. Kērti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. un citi. Fluoksetīns mijiedarbojas ar lipīdu divslāņu iekšējās membrānas izolētās žurku smadzeņu mitohondrijās, kavējot elektronu transportu un F1F0-ATPāzes aktivitāti. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
  28. Decsi L. Uz centrālo nervu sistēmu iedarbojošo zāļu bioķīmiskā iedarbība. Hlorpromazīns. In: E. Jucker (red.). progresu zāļu izpētē. Bāzele un Štutgarte: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
  29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Aizstātie fenotiazīni: farmakoloģija un ķīmiskā struktūra. In: A. Burger (red.). Zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu. Londona: Edvards Arnolds 1968; 327-397.
  30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. No stāvokļa atkarīgas izmaiņas mitohondriju kompleksa I aktivitātē trombocītos: potenciāls perifērais šizofrēnijas marķieris. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
  31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. un citi. Glutationa, pienskābes un pirovīnskābes attiecības asinīs šizofrēnijas gadījumā. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
  32. Fabre V., Hamon M. Antidepresantu darbības mehānismi: jauni dati no Escitalopram. encephale 2003; 29:259-265.
  33. Fadic R., Johns D.R. Mitohondriju slimību klīniskais spektrs. Semin Neirol 1996; 16:11-20.
  34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Pārskats par literatūru par galvenajiem garīgajiem traucējumiem pieaugušiem pacientiem ar mitohondriju slimībām. Psihosomatika 2006; 47:1-7.
  35. Filipeks P.A., Juraneks J., Smits M. u.c. Mitohondriju disfunkcija autisma pacientiem ar 15q apgrieztu dublēšanos. Ann Neirol 2003; 53:801-804.
  36. Fišers H. Jauna pieeja migrēnas galvassāpju neatliekamās palīdzības nodaļai ar intravenozu haloperidolu: gadījumu sērija. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
  37. Fukss K., Rivera A., Džeikobsens K.X. un citi. Skaļuma pārraides dinamika smadzenēs. Koncentrēšanās uz kateholamīnu un opioīdu peptīdu komunikāciju un proteīna atdalīšanas lomu 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
  38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitohondriju funkcija bez neiroleptiskiem līdzekļiem un ārstnieciskas šizofrēnijas gadījumā. Eur Psihiats 2002; 17: Suppl 1: 183s.
  39. Gārdners A., Johansons A., Viboms R. u.c. Mitohondriju funkcijas izmaiņas un korelācijas ar personības iezīmēm atsevišķiem pacientiem ar depresijas traucējumiem. J Affect Disord 2003; 76:55-68.
  40. Gārdners A., Pagani M., Viboms R. u.c. Rcbf un mitohondriju disfunkcijas izmaiņas smagas depresijas traucējumos: gadījuma ziņojums. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
  41. Gārdners A. Mitohondriju disfunkcija un smadzeņu HMPAO SPECT izmaiņas depresīvos traucējumos – “somatizācijas” izcelsmes perspektīvas. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stokholma, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Vai nākotnē ir “mitohondriju psihiatrija”? Recenzija. Pašreizējais Psihiatrijas Rev. 2005; 1:255-271.
  42. Džentrijs K.M., Nimgaonkars V.L. Mitohondriju DNS varianti šizofrēnijā: asociācijas pētījumi. Psychiat Genet 2000; 10:27-31.
  43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibē alumīnija izraisītu apoptozi trušu hipokampā, novēršot citohroma c translokāciju, Bcl-2 samazināšanos, Baksa paaugstināšanos un kaspāzes3 aktivāciju. J Neurochem 2002; 82:137-145.
  44. Goldsteins J.M., Faraone S.V., Čens V.D. un citi. Dzimuma atšķirības šizofrēnijas pārnēsāšanā ģimenē. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
  45. Grafs W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. un citi. Autisms, kas saistīts ar mitohondriju DNS G8363A pārneses RNS (Lys) mutāciju. J Child Neirol 2000; 15:357-361.
  46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Diennakts ritmi, oksidatīvais stress un antioksidatīvie aizsardzības mehānismi. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
  47. Holts I.J., Hārdings A.E., Morgans-Hjūzs J.A. Muskuļu mitohondriju DNS dzēšana pacientiem ar mitohondriju miopātijām. Daba 1988; 331:717-719.
  48. Inagaki T., Išino H., Seno H. u.c. Psihiskie simptomi pacientam ar cukura diabētu, kas saistīti ar punktveida mutāciju mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
  49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Izmainīta mitohondrijiem saistītu gēnu ekspresija pēcnāves smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem vai šizofrēniju, kā atklājās liela mēroga DNS mikromasīvu analīzē. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
  50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitohondriju kompleksa I apakšvienību ekspresija ir mainīta šizofrēnijā: pēcnāves pētījums. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
  51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Izmaiņas smadzeņu fosfora metabolismā bipolāru traucējumu gadījumā, kas konstatētas ar in vivo 31P un 7Li magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1993; 27:53-60.
  52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. u.c. Smadzeņu fosfokreatīna samazināšana II bipolāros traucējumos, kas atklāti ar fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1994; 31:125-133.
  53. Kato T., Takahashi Y. Leukocītu mitohondriju DNS dzēšana bipolāru traucējumu gadījumā. J Affect Disord 1996; 37:67-73.
  54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Paaugstināts mitohondriju DNS dzēšanas līmenis smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
  55. Kato T., Vinokurs G., Makmahons F. Dž. un citi. Leikocītu mitohondriju DNS dzēšanas kvantitatīvā analīze afektīvos traucējumos. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
  56. Kato T., Kato N. Mitohondriju disfunkcija bipolāru traucējumu gadījumā. Bipolāri traucējumi 2000; 2: 180-190.
  57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolāru traucējumu asociācija ar 5178 polimorfismu mitohondriju DNS. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
  58. Kato T. Otrs, aizmirstais genoms: mitohondriju DNS un garīgie traucējumi. Mol Psychiat 2001; 6:625-633.
  59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitohondriju DNS polimorfismi bipolāros traucējumos. J Affect Disord 2001; 52:151-164.
  60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresija un somatizācija: pārskats. Am J Med 1982; 72:127-135.
  61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Smadzeņu in vivo neiroķīmija šizofrēnijas gadījumā, ko atklāj magnētiskās rezonanses spektroskopija. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
  62. Katy S.S. Šizofrēnijas bioķīmiskās teorijas. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
  63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psihiskie simptomi pacientam ar MELAS klīniskajām pazīmēm. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
  64. Kirks R., Furlongs R. A., Amoss V. u.c. Mitohondriju ģenētiskās analīzes liecina par atlasi pret mātes līnijām bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
  65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Pastāvīgas organiskas personības izmaiņas kā reta MELAS sindroma psihiska izpausme. J Neirol 2003; 250:1501-1502.
  66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Sinaptiskie kontakti šizofrēnijas gadījumā: pētījumi, izmantojot dopamīnerģisko neironu imūncitoķīmisko identifikāciju. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
  67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. un citi. Molekulārie pierādījumi par mitohondriju disfunkciju bipolāru traucējumu gadījumā. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
  68. Kungs L., Roberts R.C. Mitohondriju patoloģija cilvēka šizofrēnijas striatumā: pēcnāves ultrastrukturāls pētījums. Synapse 1999; 31:67-75.
  69. Lenaerts M.E. Klasteru galvassāpes un klasteru varianti. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
  70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre sindroms ar muskuļu mitohondriju DNS dzēšanu. Lancets 1988; 1:885.
  71. Lindholms E., Kaveljē L., Havels V.M. un citi. Mitohondriju secības varianti pacientiem ar šizofrēniju. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
  72. Loids D., Rosi E.L. Bioloģiskie ritmi kā organizācija un informācija. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
  73. Lufts R. Mitohondriju medicīnas attīstība. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
  74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Pieredze 1959; 15:376-377.
  75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Oksidatīvā metabolisma aspekti šizofrēnijas gadījumā. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
  76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. un citi. Mitohondriju DNS sekvences variants, kas saistīts ar šizofrēniju un oksidatīvo stresu. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
  77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Veiksmīga ārstēšana ar tiešu hemoperfūziju komā, ko, iespējams, izraisījusi mitohondriju disfunkcija akūtas valproāta intoksikācijas gadījumā. Epilepsija 1997; 38:950-953.
  78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Pierādījumi par mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas defektu smadzenēs no šizofrēnijas pacientiem. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
  79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. u.c. Mitohondriju DNS sekvences daudzveidība bipolāros afektīvos traucējumos. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
  80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Psihiski traucējumi diabēta pacientiem ar mitohondriju pārneses RNS(Leu) (UUR) mutāciju 3243. pozīcijā. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
  81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. un citi. Saikne starp smagu depresiju un fizisko slimību. Psychol Med 1993; 23:755-761.
  82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Subklīnisko izmaiņu mērīšana litija profilakses laikā: garengriezuma pētījums. Psihopatoloģija 1987; 20:155-161.
  83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Zemāks nukleozīdu trifosfāta līmenis depresijas subjektu bazālajos ganglijos: fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
  84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Pētījums par izmainītu gēnu ekspresiju frontālajā garozā no šizofrēnijas pacientiem, izmantojot diferenciālo skrīningu. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
  85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. u.c. Mitohondriju DNS 3644T>C mutācija, kas saistīta ar bipolāriem traucējumiem. Genomika 2004; 84:1041-1050.
  86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Mainīts smadzeņu enerģijas metabolisms pret litiju izturīgu bipolāru traucējumu gadījumā, kas atklāts ar fotostimulētu 31P-MR spektroskopiju. Psychol Med 2000; 30:107-115.
  87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Atkārtots redzes zudums Lēbera iedzimtas optiskās neiropātijas gadījumā. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
  88. Norbijs S., Lestjēns P., Nelsons I. u.c. Nepilngadīgais Kernsa-Saira sindroms sākotnēji tika nepareizi diagnosticēts kā psihosomatisks traucējums. J Med Genet 1994; 31:45-50.
  89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Asociācijas trūkums starp mitohondriju DNS mutāciju nukleotīda pozīcijā 3243 un šizofrēniju japāņu valodā. Hum Genet 1998; 102:708-709.
  90. Odawara M. Mitohondriju gēnu anomālijas kā psihisku slimību cēlonis. Nucleic Acids Res 2002; Supple 2: 253-254.
  91. Oexle K., Zwirner A. Uzlabota telomēra saīsināšana elpošanas ķēdes traucējumos. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
  92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depresīvi traucējumi mitohondriju pārneses RNALeu (UUR) mutācijas dēļ. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
  93. Orsulaks P.J., Waller D. Antidepresanti: papildu klīniskie lietojumi. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
  94. Prayson R.A., Wang N. Mitohondriju miopātija, encefalopātija, laktacidoze un insulta epizožu (MELAS) sindroms: autopsijas ziņojums. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
  95. Princis J.A., Blenovs K., Gotfrīzs K.G. un citi. Hronisku šizofrēnijas slimnieku bazālajos ganglijos mitohondriju funkcija ir atšķirīgi mainīta. Neiropsihofarmakoloģija 1999; 21:372-379.
  96. Princis J. A., Harro J., Blenovs K. u.c. Putamen mitohondriju enerģijas metabolisms ir ļoti saistīts ar emocionāliem un intelektuāliem traucējumiem šizofrēnijas slimniekiem. Neiropsihofarmakoloģija 2000; 22:284-292.
  97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Skeleta-muskuļu sāpes un depresija pusmūža Somijas iedzīvotājiem. Sāpes 1995; 61:451-457.
  98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. u.c. Smadzeņu aktivācija normāliem subjektiem un pacientiem, kurus skārusi mitohondriju slimība bez klīniskas centrālās nervu sistēmas iesaistes: fosfora magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
  99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. u.c. Karbamazepīna lietošana uzturā samazina aknu piruvāta karboksilāzes aktivitāti un biotinilāciju, samazinot olbaltumvielu un mRNS ekspresiju žurkām. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
  100. Ritsner M. Somatizācijas attiecināšana uz šizofrēnijas pacientiem: naturālistisks pēcpārbaudes pētījums. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
  101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Nātrija valproāta ietekme uz mitohondriju membrānām: elektronu paramagnētiskās rezonanses un transmembrānu proteīnu kustības pētījumi. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
  102. Saijo T., Naito E., Ito M. u.c. Nātrija dihloracetāta terapeitiskā iedarbība uz redzes un dzirdes halucinācijām pacientam ar MELAS. Neiropēdija 1991; 22:166-167.
  103. Scheffler L.E. Mitohondriju pētījumu gadsimts: sasniegumi un perspektīvas. Mitohondrijs 2001; 1:1:3-31.
  104. Seeman P. Tardīvā diskinēzija, dopamīna receptori un šūnu membrānu neiroleptiskie bojājumi. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Papildinājums: 3S-9S.
  105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS punktu mutācija ar neparastu klīnisku priekšstatu. Neiromuskulārais traucējums 1993; 3:191-193.
  106. Šapira A.H.V. Mitohondriju traucējumi. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
  107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Šizofrēnijas saslimstības risks šizofrēnijas pacientu vecākiem un brāļiem un māsām. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
  108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Koenzīms Q10 uzlabo psihiskos simptomus pieaugušajiem sākušās mitohondriju miopātijas, encefalopātijas, laktacidozes un insultam līdzīgu epizožu gadījumā: gadījuma pārskats. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
  109. Šofners J.M., Biālers M.G., Pavlakis S.G. un citi. Mitohondriju encefalomiopātija, kas saistīta ar viena nukleotīdu pāra dzēšanu mitohondriju tRNALeu (UUR) gēnā. Neiroloģija 1995; 45:286-292.
  110. Šofners J.M., Volless D.C. Oksidatīvās fosforilēšanās slimības. In: C.R. Skrīvers, A.L. Bodē, W.S. Slijs, D. Valle (red.). Iedzimtu slimību vielmaiņas un molekulārās bāzes. 7. izdevums, McGraw-Hill, Ņujorka, 1995. gads; 1535-1629.
  111. Sillanpaa M. Karbamazepīns, farmakoloģiskā un klīniskā izmantošana. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
  112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. un citi. Fluoksetīna ietekme uz žurku aknu mitohondrijiem. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
  113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNS slimība primārās aprūpes vidē. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
  114. Spina E., Perugi G. Pretepilepsijas līdzekļi: indikācijas, kas nav epilepsija. Epilepsijas traucējumi 2004; 6:57-75.
  115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitohondriju miopātija un oftalmopleģija sporādiskā pacientā ar 5698G>A mitohondriju DNS mutāciju. Neiromuskulārais traucējums 2004; 14:815-817.
  116. Starkovs A.A., Simonjans R.A., Deduhova V.I. un citi. Enerģijas savienojuma regulēšana mitohondrijās ar dažiem steroīdu un vairogdziedzera hormoniem. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
  117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Iespējamā saistība starp afektīviem traucējumiem un daļēji izdzēstu mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
  118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Lietojumprogrammas, kas nav paredzētas SSAI lietošanai. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
  119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reye līdzīgs sindroms, kas saistīts ar valproiskābi. Brain Dev 1983; 5:334-347.
  120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. u.c. Mitohondriju encefalomiopātija (MELAS) ar garīgiem traucējumiem. CT, MRI un SPECT atradumi. Neiroradioloģija 1990; 32:1:74-76.
  121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. u.c. Cukura diabēts, kas saistīts ar 3243 mitohondriju tRNS (Leu (UUR)) mutāciju: klīniskās pazīmes un ārstēšana ar koenzīmu Q10. Mol Aspects Med 1997; 18. pielikums: S181-188.
  122. Sverdlovs R.H., Binders D., Pārkers V.D. Šizofrēnijas riska faktori. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
  123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psihiskie simptomi MELAS; lietas ziņojums. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
  124. Volcs H.P., Rzanijs R., Rīhemans S. u.c. 31P magnētiskās rezonanses spektroskopija smagas depresijas pacientu frontālajā daivā. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
  125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. un citi. Mitohondriju DNS mutācija, kas saistīta ar Lēbera iedzimto optisko neiropātiju. Zinātne 1988; 242: 1427-1430.
  126. Vangs K., Ito M., Adamss K. u.c. Mitohondriju DNS kontroles reģiona secības variācijas migrēnas galvassāpēs un cikliskās vemšanas sindromā. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
  127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Mitohondriju kompleksa I apakšvienības gēna NDUFV2 asociācija pie 18p11 ar bipolāriem traucējumiem. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
  128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitohondriju iesaistīšanās šizofrēnijā un citās funkcionālās psihozēs. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
  129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoksīds, neiroleptiskie līdzekļi un ubihinona un citohroma b5 reduktāzes smadzenēs un limfocītos no normāliem un šizofrēnijas pacientiem. Mol Psychiat 1998; 3:227-237.
  130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Šizofrēnijas dzimums un ģimenes risks. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
  131. Yovel Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. un citi. Dzirdes zudums un asimetrija smagas depresijas gadījumā. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
  132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Mitohondriju DNS dzēšana Kearns-Seyre sindromā. Neiroloģija 1988; 38:1339-1346.

Ārsti sāka novērot, kā mitohondriju slimības izpaužas 20. gadsimtā. Cenšoties noteikt, no kā varētu būt kāda no mitohondriju slimībām, eksperti ir identificējuši vairāk nekā 50 slimību veidus, kas ir saistīti ar traucējumiem, kas ietekmē mitohondrijus.

Atkarībā no cēloņiem ir trīs galvenās mitohondriju slimību apakšgrupas, proti:

  • Slimības, ko izraisa mutācijas mitohondriju DNS. Šādi defekti ir saistīti ar dažādu elementu punktveida mutāciju un tiek mantoti galvenokārt no mātes. Arī struktūras dislokācija var izraisīt slimības. Šajā slimību kategorijā ietilpst tādi iedzimti Kērnsa-Seira, Pīrsona, Lēbera u.c. sindromi.
  • Slimības, ko izraisa defekti kodola DNS līmenī. Mutācijas izraisa mitohondriju darbības traucējumus. Turklāt tie var izraisīt negatīvas izmaiņas fermentos, kas iesaistīti cikliskajā bioķīmiskajā procesā, jo īpaši ķermeņa šūnu nodrošināšanā ar skābekli. Tie ietver Lufta un Alpersa sindromus, diabēta slimības utt.
  • Slimības, ko izraisa defekti kodola DNS līmenī un kā rezultātā izraisa sekundāru mitohondriju DNS deformāciju. Sekundāro izmaiņu saraksts ietver aknu mazspēju un sindromus, piemēram, to, ko identificēja De Toni-Debre-Fanconi.

Simptomi

Ilgstoši nepilngadīgam pacientam mutācijas un līdz ar to arī mitohondriju slimības var neizpausties. Tomēr laika gaitā palielinās neveselīgo organellu uzkrāšanās, kā rezultātā sāk parādīties pirmās pazīmes par konkrētu slimību.

Tā kā mitohondriju grupas slimības ir vesela patoloģiju grupa, šo slimību pazīmes būtiski atšķiras atkarībā no tā, kuri bērna ķermeņa orgāni un sistēmas ir bojāti. Ņemot vērā saistību starp mitohondriju defektiem un enerģētisko funkciju, var noteikt īpašu jutību pret nervu un muskuļu sistēmu bojājumiem.

Starp raksturīgajām muskuļu sistēmas patoloģijas pazīmēm var atpazīt:

  • Motoriskās aktivitātes ierobežojums vai pilnīga neesamība, jo nespēja veikt parastās darbības muskuļu vājuma vai, kā šo stāvokli sauc, miopātijas dēļ.
  • Samazināts asinsspiediens.
  • Sāpju sindroms vai muskuļu spazmas, ko pavada stipras sāpes.

Bērniem galvenokārt izpaužas galvassāpes, intensīva un atkārtota vemšana un vājums pēc minimālas fiziskas slodzes.

Ja mēs runājam par nervu sistēmas bojājumiem, tad notiek šādas izpausmes:

  • psihomotorās attīstības kavēšanās;
  • nespēja veikt darbības, ar kurām bērns tika galā iepriekš - attīstības regresija;
  • krampju lēkmes;
  • periodiskas apnojas un tahipnojas izpausmes;
  • biežs samaņas zudums un nonākšana komā;
  • izmaiņas skābju-bāzes līdzsvara līmenī;
  • gaitas izmaiņas.

Vecākiem bērniem var novērot nejutīgumu, paralīzi, jutības zudumu, insultam līdzīgus krampjus, patoloģijas piespiedu kustību veidā utt.

Maņu orgānu iesaistīšanās izpaužas redzes funkciju pasliktināšanās, ptozes, kataraktas, tīklenes un redzes lauka defektu, dzirdes traucējumu vai pilnīgā neirosensora rakstura kurlumā. Bojājumi orgāniem bērna ķermenī izpaužas kā problēmas ar sirdi, aknām, nierēm, aizkuņģa dziedzeri. Attiecībā uz slimībām, kas saistītas ar endokrīno sistēmu, šeit tiek atzīmēts:

  • augšanas un seksuālās attīstības aizkavēšanās,
  • samazināta glikozes ražošana organismā,
  • vairogdziedzera disfunkcija,
  • citas vielmaiņas problēmas.

Mitohondriju slimību diagnostika bērnam

Lai diagnosticētu mitohondriju slimību klātbūtni, ārsts pārbauda anamnēzi, veic fizisku pārbaudi, pārbaudot, pirmkārt, bērna spēku un izturību. Papildus tiek nozīmēta neiropatologa pārbaude, kas ietver redzes, refleksu, runas un kognitīvo spēju novērtēšanu. Ar specializētu analīžu palīdzību - muskuļu biopsija, MRS un tā tālāk - apstipriniet aizdomas. Ar ģenētikas konsultāciju tiek veikta arī datorizētā un magnētiskā rezonanse un DNS diagnostika.

Komplikācijas

Mitohondriju defektu risks ir atkarīgs no slimības veida. Piemēram, ja tiek bojāta muskuļu sistēma, rodas pilnīga paralīze un invaliditāte, ieskaitot intelektuālo regresiju.

Ārstēšana

Ko tu vari izdarīt

Pirmā palīdzība no vecākiem ir atkarīga no tā, kādas tieši ir slimības izpausmes. Jebkurā gadījumā, ja ir kaut mazākās aizdomas un novirzes no normas, ir jāsazinās ar speciālistu un jānoskaidro, ko darīt ar slimību, ja tā ir klāt.

Ko dara ārsts

Neatkarīgi no slimības veida to var ārstēt, ievadot zāles, kas normalizē enerģijas vielmaiņu. Tāpat bērnam tiek nozīmēta simptomātiska un specializēta ārstēšana noteiktai slimībai noteiktajā veidā. Fiziskie vingrinājumi un fizioterapijas procedūras palīdz ātrāk izārstēt patoloģijas vai normalizēt pacienta stāvokli.

Profilakse

Mitohondriju slimības nevar novērst, jo tās rodas ģenētiskā līmenī. Vienīgais veids, kā nedaudz samazināt riskus, ir vadīt veselīgu dzīvesveidu bez sliktiem ieradumiem.


Apraksts:

Mitohondriju slimības ir iedzimtu slimību grupa, kas saistītas ar mitohondriju funkcionēšanas defektiem, kas izraisa enerģētisko funkciju traucējumus eikariotu šūnās, jo īpaši cilvēkiem.
Mitohondriju slimības izraisa ģenētiski, strukturāli, bioķīmiski mitohondriju defekti, kas izraisa audu elpošanas traucējumus. Tie tiek pārnesti tikai caur sieviešu līniju abu dzimumu bērniem, jo ​​spermatozoīdi pārnes pusi no kodola genoma uz zigotu, un olšūna nodrošina gan genoma otro pusi, gan mitohondrijus. Šūnu enerģijas metabolisma patoloģiskie traucējumi var izpausties kā defekti dažādās Krebsa cikla saitēs, elpošanas ķēdē, beta oksidācijas procesos utt.

Ne visus fermentus un citus regulatorus, kas nepieciešami efektīvai mitohondriju funkcionēšanai, kodē mitohondriju DNS. Lielāko daļu mitohondriju funkciju kontrolē kodols.

Ir divas mitohondriju slimību grupas:

Izteikti iedzimti sindromi, ko izraisa par mitohondriju proteīniem atbildīgo gēnu mutācijas (Barta sindroms, Kērnsa-Saira sindroms, Pīrsona sindroms, MELAS sindroms, MERRF sindroms un citi).

Sekundārās mitohondriju slimības, tostarp šūnu enerģijas metabolisma pārkāpums kā svarīga patoģenēzes veidošanās saite (saistaudu slimības, glikogenoze, aknu mazspēja, pancitopēnija, kā arī diabēts un citi).


Mitohondriju slimību cēloņi:

Mitohondriju bojājumus galvenokārt izraisa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) iedarbība. Pašlaik tiek uzskatīts, ka lielāko daļu ROS veido I un III kompleksi, iespējams, elektronu atbrīvošanās dēļ NAD-H un FAD-H ietekmē CPE. Mitohondriji izmanto aptuveni 85% no šūnas patērētā skābekļa ATP veidošanās procesā.Normālā procesa laikā OP no 0,4% līdz 4,0% no visa patērētā skābekļa mitohondrijās pārvēršas superoksīda radikāļos (O2-). Superoksīds tiek pārveidots par ūdeņraža peroksīdu (H2O2) ar detoksikācijas enzīmu - mangāna superoksīda dismutāzes (Mn-SOD) vai cinka/vara superoksīda dismutāzes (Cu/Zn SOD) - palīdzību, un pēc tam par ūdeni, izmantojot glutationa peroksidāzi (GP) vai peroksīdu redoksīnu. III (PR III). Taču, ja šie enzīmi nespēj pietiekami ātri pārvērst ROS, piemēram, superoksīda radikāli, ūdenī, rodas oksidatīvi bojājumi, kas uzkrājas mitohondrijās.Glutations sastāvā PR ir viens no galvenajiem antioksidantiem organismā. Glutations ir tripeptīds, kas satur glutamīnu, glicīnu un cisteīnu. HP kā kofaktoram nepieciešams selēns.

Ir pierādīts, ka in vitro superoksīds bojā dzelzs-sēra kopu, kas atrodas akonitāzes aktīvajā centrā, TCC cikla ferentā. Sakarā ar to dzelzs reaģē ar H2O2, veidojot hidroksilradikāļus, izmantojot Fenton reakciju. Turklāt slāpekļa oksīds (NO) veidojas mitohondrijās ar mitohondriju slāpekļa oksīda sintāzes (MtCOA) palīdzību un arī brīvi difundē mitohondrijās no citozola. NO reaģē ar O2, veidojot citu radikāli, peroksinitrītu (ONOO-). Kopā šie divi radikāļi un citi radikāļi var radīt būtisku kaitējumu mitohondrijiem un citiem šūnu komponentiem.

Mitohondrijās elementi, kas ir īpaši jutīgi pret brīvo radikāļu uzbrukumu, ir lipīdi, olbaltumvielas, redoks-enzīmi un mtDNS. Tiešs bojājums mitohondriju proteīniem samazina to afinitāti pret substrātiem vai koenzīmiem un tādējādi pasliktina to darbību. Problēmu pastiprina fakts, ka mitohondriju bojājuma gadījumā mitohondriju funkcija var tikt apdraudēta, palielinoties šūnas prasībām pēc enerģijas atjaunošanas procesiem. Mitohondriju disfunkcija var izraisīt ķēdes procesu, kurā mitohondriju bojājumi rada papildu bojājumus.

Komplekss I ir īpaši jutīgs pret slāpekļa oksīda (NO) iedarbību. Dzīvnieki, kas ārstēti ar dabīgiem un sintētiskiem kompleksa I antagonistiem, parasti piedzīvo neironu nāvi. Kompleksa I disfunkcija ir saistīta ar Lēbera iedzimto optisko neiropātiju, Parkinsona slimību un citiem neirodeģeneratīviem stāvokļiem.
inducē superoksīda veidošanos mitohondrijās endotēlija šūnās, kas ir svarīgs diabētisko komplikāciju, piemēram, sirds un asinsvadu slimību, starpnieks. Superoksīda veidošanās endotēlijā veicina arī hipertensijas attīstību, novecošanos, išēmijas-reperfūzijas bojājumus un.

Iekaisuma mediatori, piemēram, audzēja faktors α (TNFα) in vitro ir saistīti ar mitohondriju disfunkciju un palielinātu KGF veidošanos. Sastrēguma sirds mazspējas modelī TNFα pievienošana kardiomiocītu kultūrai palielināja ROS veidošanos un miocītu hipertrofiju. TNFα izraisa mitohondriju disfunkciju, atjaunojot kompleksa III aktivitāti CPE, palielinot ROS un mtDNS bojājumu veidošanos.

Uzturvielu trūkums vai pārpalikums var izraisīt arī mitohondriju disfunkciju. Vitamīni, minerālvielas un citi metabolīti darbojas kā būtiski kofaktori mitohondriju enzīmu un citu sastāvdaļu, kas atbalsta mitohondriju darbību, sintēzi un darbību, un uzturs ar mikroelementu deficītu var paātrināt mitohondriju novecošanos un veicināt neirodeģenerāciju. Piemēram, enzīmiem, kas iesaistīti hēma sintēzes ķēdē, ir nepieciešams pietiekams daudzums piridoksīna, dzelzs, vara, cinka un riboflavīna. Barības vielu trūkums, kas nepieciešams jebkurai no TCC vai CPE cikla sastāvdaļām, var izraisīt palielinātu brīvo radikāļu veidošanos un mtDNS bojājumus.

Ir labi zināms, ka uztura trūkumi ir plaši izplatīts daudzu slimību patoģenēzes cēlonis un ir liela sabiedrības veselības problēma. Dzelzs deficīts ir galvenais starpnieks kopējā slimību slogā, kas skar aptuveni 2 miljardus cilvēku, galvenokārt sievietes un bērnus. Šis ir visizplatītākais uztura trūkuma veids. Zems dzelzs statuss samazina mitohondriju aktivitāti, izslēdzot IV kompleksu un palielinot oksidatīvo stresu. Jau ir pētīti mehānismi, kas ir pamatā barības vielu deficīta (un dažos gadījumos pārmērīgas, piemēram, dzelzs pārslodzes) ietekmei uz slimību rašanos, attīstību un progresēšanu, ko izraisa traucētas mitohondriju funkcijas.


Mitohondriju slimību pārmantošana:

Mitohondriji tiek mantoti atšķirīgi no kodolgēniem. Kodolgēnus katrā somatiskajā šūnā parasti attēlo divas alēles (izņemot lielāko daļu ar dzimumu saistītu gēnu heterogamētiskajā dzimumā). Viena alēle tiek mantota no tēva, otra no mātes. Tomēr mitohondriji satur savu DNS, un katrā cilvēka mitohondrijā parasti ir no 5 līdz 10 apļveida DNS molekulas kopijām (sk. Heteroplazma), un visi mitohondriji tiek mantoti no mātes. Kad mitohondrijs sadalās, DNS kopijas tiek nejauši sadalītas starp tā pēcnācējiem. Ja tikai viena no sākotnējām DNS molekulām satur mutāciju, nejaušas sadalījuma rezultātā šādas mutantu molekulas var uzkrāties dažos mitohondrijos. Mitohondriju slimība sāk izpausties brīdī, kad ievērojams skaits mitohondriju daudzās noteiktā audu šūnās iegūst DNS mutācijas kopijas (sliekšņa izteiksme).

Mutācijas mitohondriju DNS dažādu iemeslu dēļ notiek daudz biežāk nekā kodolā. Tas nozīmē, ka mitohondriju slimības diezgan bieži izpaužas spontāno jaunizveidoto mutāciju dēļ. Dažreiz mutāciju ātrums palielinās kodolgēnu mutāciju dēļ, kas kodē fermentus, kas kontrolē mitohondriju DNS replikāciju.


Mitohondriju slimību simptomi:

Mitohondriju slimību sekas ir ļoti dažādas. Tā kā bojāto mitohondriju sadalījums dažādos orgānos ir atšķirīgs, mutācija var izraisīt aknu slimību vienam cilvēkam un smadzeņu slimību citam. Defekta izpausmes apjoms var būt liels vai mazs, un tas var ievērojami atšķirties, laika gaitā lēnām pieaugot. Daži nelieli defekti izraisa tikai pacienta nespēju izturēt savam vecumam atbilstošu fizisko slodzi, un tiem nav pievienotas nopietnas sāpīgas izpausmes. Citi defekti var būt bīstamāki, izraisot nopietnu patoloģiju.

Parasti mitohondriju slimības ir izteiktākas, ja bojāti mitohondriji ir lokalizēti muskuļos, smadzenēs un nervu audos, jo šiem orgāniem ir nepieciešams visvairāk enerģijas, lai veiktu savas attiecīgās funkcijas.

Neskatoties uz to, ka mitohondriju slimību gaita dažādiem pacientiem ir ļoti atšķirīga, ir izdalītas vairākas šo slimību galvenās klases, pamatojoties uz kopīgiem simptomiem un specifiskām mutācijām, kas izraisa slimību.

Papildus salīdzinoši izplatītajiem mitohondrijiem ir:

7. Mitohondriju neirogastrointestināls: kuņģa-zarnu trakta pseidoobstrukcija un kaheksija, neiropātija, encefalopātija ar izmaiņām smadzeņu baltajā vielā.


Mitohondriju slimību ārstēšana:

Ārstēšanai iecelt:


Šobrīd mitohondriju slimību ārstēšana ir izstrādes stadijā, bet simptomātiska profilakse ar vitamīniem ir izplatīta terapijas metode. Jo īpaši, ārstējot MELAS sindromu vairākiem pacientiem, koenzīms Q, ko izmanto kā citoprotektoru un antioksidantu kardiomiopātijās, un riboflavīns un nikotīnamīds izrādījās efektīvs. Kā vienu no metodēm izmanto arī piruvātus.

Šobrīd notiek eksperimentāls darbs, lai izpētītu iespēju veikt in vitro apaugļošanu, izmantojot himēru olšūnu, kuras kodols iegūts no mitohondriju slimības pacienta olšūnas, bet citoplazma no citas olšūnas no sievietes ar normāli funkcionējošiem mitohondrijiem ( kodola nomaiņa).


Mitohondriju slimības ir liela neviendabīga iedzimtu slimību un patoloģisku stāvokļu grupa, ko izraisa mitohondriju struktūras un funkciju traucējumi un audu elpošana. Pēc ārvalstu pētnieku domām, šo slimību biežums jaundzimušajiem ir 1:5000.

ICD-10 kods

Vielmaiņas traucējumi, IV klase, E70-E90.

Šo patoloģisko stāvokļu rakstura izpēte sākās 1962. gadā, kad pētnieku grupa aprakstīja 30 gadus vecu pacientu ar ne-vairogdziedzera hipermetabolismu, muskuļu vājumu un augstu bazālo vielmaiņas ātrumu. Ir ierosināts, ka šīs izmaiņas ir saistītas ar oksidatīvās fosforilācijas procesu pārkāpumiem muskuļu audu mitohondrijās. 1988. gadā citi zinātnieki pirmo reizi ziņoja par mutācijas atklāšanu mitohondriju DNS (mtDNS) pacientiem ar miopātiju un optisko neiropātiju. Desmit gadus vēlāk tika atklātas mutācijas kodolgēnos, kas kodē mazu bērnu elpošanas ķēdes kompleksus. Tādējādi ir izveidojies jauns virziens bērnu slimību struktūrā - mitohondriju patoloģija, mitohondriju miopātijas, mitohondriju encefalomiopātijas.

Mitohondriji ir intracelulāri organoīdi, kas vairāku simtu kopiju veidā atrodas visās šūnās (izņemot eritrocītus) un ražo ATP. Mitohondriju garums ir 1,5 µm, platums ir 0,5 µm. To atjaunošana notiek nepārtraukti visā šūnu ciklā. Organellei ir 2 membrānas - ārējā un iekšējā. No iekšējās membrānas uz iekšu stiepjas krokas, ko sauc par kristām. Iekšējā telpa ir piepildīta ar matricu - galveno šūnas viendabīgo vai smalkgraudaino vielu. Tas satur apļveida DNS molekulu, specifisku RNS, kalcija un magnija sāļu granulas. Enzīmi, kas iesaistīti oksidatīvajā fosforilācijā (citohromu b, c, a un a3 komplekss) un elektronu pārnesē, tiek fiksēti uz iekšējās membrānas. Šī ir enerģiju konvertējoša membrāna, kas substrāta oksidēšanās ķīmisko enerģiju pārvērš enerģijā, kas uzkrājas ATP, kreatīna fosfāta uc veidā. Fermenti, kas piedalās taukskābju transportēšanā un oksidēšanā, koncentrējas uz ārējās membrānas. Mitohondriji spēj pašreplicēties.

Mitohondriju galvenā funkcija ir aerobā bioloģiskā oksidācija (audu elpošana, izmantojot šūnas skābekli) - sistēma organisko vielu enerģijas izmantošanai ar tās pakāpenisku izdalīšanos šūnā. Audu elpošanas procesā notiek secīga ūdeņraža jonu (protonu) un elektronu pārnešana caur dažādiem savienojumiem (akceptoriem un donoriem) uz skābekli.

Aminoskābju katabolisma procesā veidojas ogļhidrāti, tauki, glicerīns, oglekļa dioksīds, ūdens, acetil-koenzīms A, piruvāts, oksaloacetāts, ketoglutarāts, kas pēc tam nonāk Krebsa ciklā. Iegūtos ūdeņraža jonus pieņem adenīna nukleotīdi - adenīna (NAD +) un flavīna (FAD +) nukleotīdi. Reducētie koenzīmi NADH un FADH tiek oksidēti elpošanas ķēdē, ko attēlo 5 elpošanas kompleksi.

Elektronu pārneses procesā enerģija tiek uzkrāta ATP, kreatīna fosfāta un citu makroerģisku savienojumu veidā.

Elpošanas ķēdi attēlo 5 proteīnu kompleksi, kas veic visu sarežģīto bioloģiskās oksidācijas procesu (10-1. tabula):

  • 1. komplekss - NADH-ubikinona reduktāze (šis komplekss sastāv no 25 polipeptīdiem, no kuriem 6 sintēzi kodē mtDNS);
  • 2. komplekss - sukcināta-ubikinona oksidoreduktāze (sastāv no 5-6 polipeptīdiem, ieskaitot sukcināta dehidrogenāzi, ko kodē tikai mtDNS);
  • 3. komplekss - citohroma C-oksidoreduktāze (pārnes elektronus no koenzīma Q uz kompleksu 4, sastāv no 9-10 olbaltumvielām, viena no tām sintēzi kodē mtDNS);
  • 4. komplekss - citohroma oksidāze [sastāv no 2 citohromiem (a un a3), ko kodē mtDNS];
  • 5. komplekss - mitohondriju H + -ATPāze (sastāv no 12-14 apakšvienībām, veic ATP sintēzi).

Turklāt 4 taukskābju elektronus, kas pakļauti beta oksidācijai, pārnēsā elektronus nesošais proteīns.

Mitohondrijās tiek veikts vēl viens svarīgs process - taukskābju beta oksidēšana, kuras rezultātā veidojas acetil-CoA un karnitīna esteri. Katrā taukskābju oksidācijas ciklā notiek 4 enzīmu reakcijas.

Pirmo posmu nodrošina acil-CoA dehidrogenāzes (īsas, vidējas un garas ķēdes) un 2 elektronu nesēji.

1963. gadā tika atklāts, ka mitohondrijiem ir savs unikāls mātes iedzimtais genoms. To attēlo viena neliela, 16 569 bp gara apļveida hromosoma, kas kodē 2 ribosomu RNS, 22 pārneses RNS un 13 elektronu transportēšanas ķēdes enzīmu kompleksu apakšvienības (septiņas no tām pieder kompleksam 1, viena kompleksam 3, trīs kompleksam). 4, divi - līdz kompleksam 5). Lielāko daļu mitohondriju proteīnu, kas iesaistīti oksidatīvās fosforilēšanas procesos (apmēram 70), kodē kodola DNS, un tikai 2% (13 polipeptīdi) tiek sintezēti mitohondriju matricā strukturālo gēnu kontrolē.

MtDNS struktūra un funkcija atšķiras no kodola genoma struktūras un funkcijas. Pirmkārt, tas nesatur intronus, kas nodrošina augstu gēnu blīvumu salīdzinājumā ar kodola DNS. Otrkārt, lielākā daļa mRNS nesatur 5'-3' netulkotas sekvences. Treškārt, mtDNS ir D-cilpa, kas ir tās regulējošais reģions. Replikācija ir divpakāpju process. Tika atklātas arī atšķirības starp mtDNS ģenētisko kodu un kodolkodolu. Īpaši jāatzīmē, ka ir liels skaits pirmās kopijas. Katrā mitohondrijā ir no 2 līdz 10 vai vairāk kopijām. Ņemot vērā faktu, ka šūnās var būt simtiem un tūkstošiem mitohondriju, var pastāvēt līdz 10 000 mtDNS kopijām. Tas ir ļoti jutīgs pret mutācijām, un šobrīd ir identificēti 3 šādu izmaiņu veidi: mtDNS gēnus kodējošo proteīnu punktveida mutācijas. (dīķis- mutācijas), punktu mutācijas mtDNS-tRNS gēnos (sy/7-mutācijas) un lielas mtDNS pārkārtošanās (p-mutācijas).

Parasti viss mitohondriju genoma šūnu genotips ir identisks (homoplazmija), tomēr, ja notiek mutācijas, daļa genoma paliek identiska, bet otra daļa paliek mainīta. Šo parādību sauc par heteroplazmiju. Mutācijas gēna izpausme notiek, kad mutāciju skaits sasniedz noteiktu kritisko līmeni (slieksni), pēc kura notiek šūnu bioenerģētikas procesu pārkāpums. Tas izskaidro faktu, ka ar minimāliem traucējumiem vispirms cietīs no enerģijas visvairāk atkarīgie orgāni un audi (nervu sistēma, smadzenes, acis, muskuļi).


Populārākais
warframetrader.com