Главный компонент плазменной фибринолитической системы. Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.
Физиологические активаторы плазминогена
Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.
Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.
Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.
Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они, как прокоагулянты, менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.
Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (ТАП), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.
Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.
Как тканевой активатор плазминогена, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.
Бактериальные активаторы фибринолиза
К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа. Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.
Стрептокиназа – мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.
Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.
Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии: в первой из проактиватора I образуется проактиватор II, во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.
Plasminogen activator, urokinase Обозначения Символы PLAU Entrez Gene … Википедия
I Фибринолитические средства (фибрин + греч. lytikos способный растворять; синоним тромболитические средства) лекарственные средства, способствующие растворению внутрисосудистых тромбов и применяемые при артериальных и венозных тромбозах, а также … Медицинская энциклопедия
- (от Фибрин и греч. lýsis – разложение, растворение) процесс растворения тромбов и сгустков крови, неотъемлемая часть системы гемостаза, всегда сопровождающая процесс свертывания крови и культивирующаяся факторами, принимающими участие в данном… … Википедия
Действующее вещество ›› Алтеплаза* (Alteplase*) Латинское название Actilyse АТХ: ›› B01AD02 Алтеплаза Фармакологическая группа: Фибринолитики Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› I21 Острый инфаркт миокарда ›› I74 Эмболия и тромбоз артерий… … Словарь медицинских препаратов
Идиограмма 8 й хромосомы человека 8 я хромосома человека одна из 23 человеческих хромосом, содержащая около 145 миллионов пар оснований, что составляет от 4,5 % до 5 % всего генного материала клетки. На короткое пле … Википедия
ИНФАРКТ ЛЁГКОГО - мед. Инфаркт лёгкого (ИЛ) геморрагическая консолидация паренхимы лёгкого как результат ТЭЛА. Этиология и факторы риска Гиперкоагуляционные состояния Полицитемия Серповидноклеточная анемия Флебит Тромбоз глубоких вен нижних конечностей … Справочник по болезням
ИНФАРКТ МИОКАРДА - мед. Инфаркт миокарда (ИМ) остро возникший очаговый некроз сердечной мышцы вследствие абсолютной или относительной недостаточности коронарного кровотока. Более чем в 95% случаев в основе ИМ лежит атеросклероз коронарных артерий, осложнённый… … Справочник по болезням
ОККЛЮЗИИ АРТЕРИЙ ОСТРЫЕ - мед. Острые окклюзии артерий острое нарушение кровообращения дистальнее места окклюзии артерии эмболом или тромбом. Состояние считают неотложным. Проксимальнее и дистальнее участка окклюзии нарушается нормальный ток крови, что приводит к… … Справочник по болезням
Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):ЖНВЛП
АТХ:B.01.A.D.02 Алтеплаза
Фармакодинамика:Человеческий тканевый активатор плазминогена (рекомбинантный): активация плазминогена, превращение плазминогена в плазмин, разрушение фибрина, фибриногена, факторов свертывания крови V и VIII.
Фармакологические эффекты
Тромболитический.
Фармакокинетика:Биотрансформация происходит в печени. T1/2 - 35 мин. Элиминация почками (80% - в виде метаболитов).
Показания:Инфаркт миокарда (в первые 6-12 ч), острая массивная тромбоэмболия легочной артерии, острый ишемический инсульт,
тромбоз периферических артерий нижних конечностейIX.I20-I25.I21 Острый инфаркт миокарда
IX.I26-I28.I26 Легочная эмболия
Противопоказания:Геморрагический васкулит, геморрагическая ретинопатия, одновременный прием непрямых антикоагулянтов. Тяжелое или опасное кровотечение (продолжающееся или недавно перенесенное), нарушение мозгового кровообращения (внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт), в том числе в течение последних 6 мес. Новообразования ЦНС и другой локализации, сопровождающиеся повышенным риском возникновения кровотечения, аневризма, интракраниальные хирургические вмешательства или операции на позвоночнике (в анамнезе за последние 2 мес). Тяжелая травма (в течение последних десяти дней), травматический открытый массаж сердца (в течение последних 10 дней). Акушерское родоразрешение (в течение последних 10 дней). Оперативные вмешательства, пункции кровеносных сосудов с низким давлением: например, подключичной или яремной вены (в течение последних 10 дней). Тяжелая неконтролируемая АГ. Бактериальный эндокардит, перикардит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в течение 3 мес после начала обострения), острый панкреатит.
Артериальные или венозные мальформации.Печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, активный гепатит. Варикозное расширение вен пищевода. Возраст пациента старше 70 лет.
С осторожностью:Недавно перенесенные небольшие травмы в результате биопсии, пункции сосудов, в/м инъекции, массажа сердца и другие состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений.
Беременность и лактация:Беременность
Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования на человеке и животных не проводились. Предполагается, что тромболитические средства, вводимые в течение первых 18 нед беременности, повышают риск преждевременного отделения плаценты, поскольку она прикрепляется к матке преимущественно с помощью фибрина.
Кормление грудью
Нет сведений о проникновении в грудное молоко и об осложнениях. Ввиду экскреции многих лекарственных препаратов молоком следует с осторожностью назначать тромболитические средства кормящим женщинам.
Способ применения и дозы:ОИМ.В первые 6 ч - внутривенно болюсом в дозе 15 мг в течение 1-2 мин, после чего - инфузионное введение в дозе 50 мг в течение 30 мин и 35 мг - за 60 мин до достижения максимальной дозы (100 мг). Пациентам с массой тела менее 65 кг - внутривенно болюсом в дозе 15 мг и по 0,75 мг/кг в течение 30 мин (максимум - 50 мг); затем - инфузия по 0,5 мг/кг в течение 60 мин (максимум - 35 мг). Через 6-12 ч после возникновения симптомов препарат вводят внутривенно болюсно в дозе 10 мг, и 50 мг - инфузионно в течение первого часа, а затем в дозе 10 мг в течение 30 мин (до максимальной дозы 100 мг в течение 3 ч). Пациентам с массой тела менее 65 кг препарат назначают в дозе, не превышающей 1,5 мг/кг.
Одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту и . Ацетилсалициловую кислоту - по 160-300 мг/сут после возникновения симптомов в течение нескольких месяцев; - перед началом тромболитической терапии внутривенно болюсно в дозе 5 тыс. ME, затем - по 1 тыс. ME/ч с учетом показателей АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), измеренного несколько раз (значения должны в 1,5-2,5 раза превосходить исходные).
Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии в сочетании с нестабильной гемодинамикой. Внутривенно болюсно в дозе 10 мг в течение 1-2 мин, затем - по 90 мг внутривенно в течение 2 ч. Общая доза препарата у пациентов с массой тела менее 65 кг не должна превышать 1,5 мг/кг. Если ПВ превышает исходное менее чем в 2 раза, то одновременно назначают (под контролем АЧТВ). При массивной тромбоэмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой препарат действует так же, как . Введение альтеплазы в суммарной дозе 100 мг в течение 2 ч сравнимо с действием ретеплазы, стрептокиназы в дозе 1,5 млн МЕ в течение 2 ч, урокиназы в дозе 1 млн ЕД болюсом в течение 10 мин (затем - по 2 млн ЕД внутривенно в течение 2 ч) и более эффективно, чем внутривенное капельное введение гепарина натрия по 1750 МЕ/ч. В последнем случае чаще возникают побочные эффекты.
Острый ишемический инсульт - тромболизис (в том числе альтеплаза 0,9 мг/кг до 90 мг в 100 мл 0,9% натрия хлорида. 10% дозы в виде болюса, остальное - внутривенно в течение 1 ч; альтеплаза 0,85 мг/кг внутривенно в течение 60 мин в первые 90 мин и 91-180 мин после начала заболевания); альтеплаза (рекомбинантный тканевый активатор плазминогена) 1,1 мг/кг до 100 мг внутривенно, 10% дозы в виде болюса, остальное внутривенно в течение 1 ч;
При местном применении в случае тромбоза периферических артерий нижних конечностей альтеплаза превосходит урокиназу. При тромбозе мозговых артерий введение 2 млн ЕД/сут альтеплазы имеет преимущества перед внутривенным применением 60 тыс. ЕД/сут урокиназы в течение 7 дней.
Применение у детей
Эффективность и безопасность не изучены.
При внутрисосудистом тромбозе препарат назначают внутривенно струйно (в стерильной воде для инъекций до получения раствора с концентрацией 1 мг/мл) или капельно (в 0,9% растворе натрия хлорида, пока концентрация не достигнет 200 мкг/мл). Нельзя разводить препарат раствором декстрозы. Новорожденным препарат вводят по 100-500 мкг/кг в час в течение 3-6 ч; детям в возрасте 1 мес-18 лет - по 100-500 мкг/кг в час в течение 3-6 ч (максимальная суточная доза - 100 мг). Перед назначением повторного курса необходим ультразвуковой мониторинг ответа на первый курс.
При окклюзии артериовенозных шунтов или катетеров детям в возрасте 1 мес-18 лет препарат вводят непосредственно в катетер в дозе не более 2 мл (в зависимости от типа катетера) раствора с концентрацией 1 мг/мл; лизат аспирируют через 4 ч, после чего катетер промывают 0,9% раствором натрия хлорида. О применении препарата при тромбозах артерий или вен у новорожденных сведений нет.
Побочные эффекты:Гематологические: кровотечения, смертельные внутричерепные кровотечения (при применении в остром периоде ишемического инсульта).Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, аритмии, гипотензия, не связанная с кровотечением или аритмией. Гиперчувствительность: аллергические реакции.Прочие: лихорадка.
Передозировка:Кровотечения. Лечение: переливание свежезамороженной плазмы, цельной крови, плазмозамещающих растворов, синтетических ингибиторов фибринолиза.
Взаимодействие:Риск кровотечений повышается при одновременном использовании производных кумарина, антиагрегантов, гепарина и других ЛС, угнетающих свертывание крови.
Особые указания:При остром коронарном синдроме целесообразно проведение тромболизиса. Он способствует снижению смертности и экономически выгоден. Не обнаружено различий в выживаемости после применения тканевого активатора плазминогена, стрептокиназы и анизолированного плазминоген-стрептокиназного комплекса; обсуждается продолжительность и схема тромболитической терапии. Дополнительное лечение антикоагулянтами и антиагрегантами, вероятно, повышает эффективность тромболитической терапии.
Чем раньше проведен тромболизис, тем он эффективнее. Именно поэтому тромболизис нужно ввести в повседневную практику лечебных учреждений. Следует принимать во внимание риск необходимости реанимационных мероприятий, связанных с проведением тромболизиса.
В амбулаторной практике препаратом выбора считают урокиназу (болюсное введение тенектеплазы или ретеплазы), в стационарных условиях - стрептокиназу (кроме случаев, когда пациенты получали ее ранее). Новые средства (альтеплаза) более дорогостоящи и поэтому не могут быть препаратами первой линии. Примерная стоимость курса лечения одного больного при использовании ингибитора тканевого активатора тромбопластина составляет 2900 долларов, с применением стрептокиназы - 400 долларов, анизолированного плазминоген-стрептокиназного комплекса - 1900 долларов, урокиназы - 775 долларов.
Руководители и администраторы здравоохранения, кардиологи стационаров должны содействовать проведению тромболизиса врачами общей практики.
Мониторинг коагулограммы (АЧТВ, фибриноген, продукты деградации фибрина, тромбиновое время), гематокрита, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов, электрокардиограммы (при тромбозе коронарной артерии); при тромбозе сосудов головного мозга - контроль психического и неврологического статуса (до начала лечения и периодически во время приема препарата). Для оценки лечения в динамике используют один или несколько критериев; артериальное давление, пульс и частоту дыхания определяют регулярно.
Риск развития геморрагических осложнений возрастает при применении доз препарата, превышающих 100 мг.
Следует соотносить потенциальный риск и пользу применения альтеплазы после недавно перенесенных незначительных травм (биопсия, пункция сосудов, внутримышечные инъекции, массаж сердца) и при других состояниях, сопровождающиеся риском развития кровотечений, при беременности, в течение первых 10 сут послеродового периода (повышенный риск кровотечений), во время кормления грудью, в пожилом возрасте и у детей.
Гепарин натрия перед проведением тромболитической терапии отменяют; следующее введение возможно после тромболизиса и возвращения показателей тромбинового времени и/или АЧТВ к двукратным значениям контроля и ниже (обычно через 2-4 ч).
Инструкции(Алтеплаза, Активаза, Актилизе)
Механизм действия: Тканевой активатор плазминогена (ТАП) - физиологический прямой активатор плазминогена. Обладает фибрин-специфичностью, т.к. вызывает превращение плазминогена в плазмин в основном в присутствии фибрина - в области тромба. Активация плазминогена в системном кровотоке происходит намного медленнее, и он быстро нейтрализуется антиплазминами. Однако, введение больших доз ТАП, необходимых для полного растворения тромба, нередко сопровождается плазминемией, что может вызвать осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. В клинической практике используют рекомбинантные ТАП.
Действие развивается немедленно после в/в введения, пик эффекта наступает через 90-120 мин.
Приготовление препарата: содержимое флакона растворить в прилагаемой воде для инъекций (получаемая концентрация - 1 мг/мл), при необходимости полученный раствор можно разводить 0,9% NaCL до минимальной концентрации 0,2 мг/мл.
Одновременно с ТАП назначают гепарин, не совмещая их в одном растворе. Аспирин назначают внутрь перед началом тромболизиса или сразу по окончании введения ТАП.
Достоинства: высокая эффективность (больше, чем у СК), высокая специфичность, хорошая переносимость, низкая антигенность, возможность повторного использования.
Недостатки: высокая стоимость, повышенный в сравнении с СК риск внутричерепных кровоизлияний, неудобство применения на догоспитальном этапе (необходимость длительной в/в инфузии).
Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном
(АПСАК) (APSAC, Анистреплаза, Эминаза)
Механизм действия: АПСАК - комплекс "стрептокиназа-ацилированный человеческий плазминоген". В этом комплексе плазминоген активируется после деацилирования, которое достаточно быстро происходит только в присутствии фибрина, т.е. в области тромба. Таким образом, обеспечивается частичная специфичность действия АПСАК. Фракция препарата, циркулирующая в крови, подвергается более медленному чем в области тромба деацилированию, вызывая весьма умеренный системный фибринолиз.
После в/в введения действие АПСАК наступает немедленно, лизис тромба отмечается через 45 мин от начала инфузии, продолжительность действия составляет около 6 ч (период полувыведения - 90-105 мин), поэтому лекарство можно назначать в/в болюсом однократно.
Применение при ИМ: 30 ЕД в/в за 3-5 мин. Приготовление препарата: во флакон с 30 ЕД лекарства медленно добавляют 5 мл воды для инъекций избегая вспенивания. Готовый раствор должен быть бесцветным или иметь светло-желтый оттенок, его вводят не позже, чем через 30 мин после приготовления.
Достоинства: частичная селективность, редко возникает гипотония, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, удобство использования на догоспитальном этапе (введение болюсом).
Недостатки: аллергенность, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.
Приложения
Список литературы
1.Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.Л. Эммануэля и проф. В.В. Гриценко. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2002. - 56 с.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.
| Тканевой активатор плазминогена | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
PDB прорисовано на основе 1a5h. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||
| Символ | ; T-PA; TPA | ||||||||||||
| Внешние ID | OMIM: MGI : HomoloGene : ChEMBL : GeneCards : | ||||||||||||
| номер EC | |||||||||||||
|
|||||||||||||
| Профиль экспрессии РНК | |||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||
| Вид | Человек | Мышь | |||||||||||
| Entrez | |||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||
| RefSeq (мРНК) | |||||||||||||
| RefSeq (белок) | |||||||||||||
| Локус (UCSC) | |||||||||||||
| Поиск в PubMed | |||||||||||||
Тка́невой актива́тор плазминоге́на - белок, относящийся к группе секретируемых протеаз, превращающий профермент плазминоген в активную форму - плазмин , являющийся фибринолитическим ферментом. Синтезируется в виде одной цепи аминокислот, соединяющиейся с плазминогеном при помощи дисульфидных мостиков. Участвует в процессах ремоделирования тканей и миграции клеток. Гиперактивация фермента приводит к повышенной кровоточивости, сниженная активность - к угнетению процессов фибринолиза, что может привести к тромбозам и эмболиям.
Используемые обозначения : PLAT, tPA.
Генетика
В результате альтернативного сплайсинга из одного гена может образоваться три варианта транскриптов .
Применение
Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена используется в лечении заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием: это (инфаркт миокарда , тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт). Для полной эффективности препарат необходиомо ввести в течение первых 6 часов. В медицинской практике альтеплаза применяется под названием Актилизе и выпускается немецкой фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim .
См. также
Напишите отзыв о статье "Тканевой активатор плазминогена"
Ссылки
- www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4751
- www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3422
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
Отрывок, характеризующий Тканевой активатор плазминогена
О! против страданий нет другого убежища.]Жюли сказала, что это прелестно.
– II y a quelque chose de si ravissant dans le sourire de la melancolie, [Есть что то бесконечно обворожительное в улыбке меланхолии,] – сказала она Борису слово в слово выписанное это место из книги.
– C"est un rayon de lumiere dans l"ombre, une nuance entre la douleur et le desespoir, qui montre la consolation possible. [Это луч света в тени, оттенок между печалью и отчаянием, который указывает на возможность утешения.] – На это Борис написал ей стихи:
«Aliment de poison d"une ame trop sensible,
«Toi, sans qui le bonheur me serait impossible,
«Tendre melancolie, ah, viens me consoler,
«Viens calmer les tourments de ma sombre retraite
«Et mele une douceur secrete
«A ces pleurs, que je sens couler».
[Ядовитая пища слишком чувствительной души,
Ты, без которой счастье было бы для меня невозможно,
Нежная меланхолия, о, приди, меня утешить,
Приди, утиши муки моего мрачного уединения
И присоедини тайную сладость
К этим слезам, которых я чувствую течение.]
Жюли играла Борису нa арфе самые печальные ноктюрны. Борис читал ей вслух Бедную Лизу и не раз прерывал чтение от волнения, захватывающего его дыханье. Встречаясь в большом обществе, Жюли и Борис смотрели друг на друга как на единственных людей в мире равнодушных, понимавших один другого.
Анна Михайловна, часто ездившая к Карагиным, составляя партию матери, между тем наводила верные справки о том, что отдавалось за Жюли (отдавались оба пензенские именья и нижегородские леса). Анна Михайловна, с преданностью воле провидения и умилением, смотрела на утонченную печаль, которая связывала ее сына с богатой Жюли.
– Toujours charmante et melancolique, cette chere Julieie, [Она все так же прелестна и меланхолична, эта милая Жюли.] – говорила она дочери. – Борис говорит, что он отдыхает душой в вашем доме. Он так много понес разочарований и так чувствителен, – говорила она матери.
– Ах, мой друг, как я привязалась к Жюли последнее время, – говорила она сыну, – не могу тебе описать! Да и кто может не любить ее? Это такое неземное существо! Ах, Борис, Борис! – Она замолкала на минуту. – И как мне жалко ее maman, – продолжала она, – нынче она показывала мне отчеты и письма из Пензы (у них огромное имение) и она бедная всё сама одна: ее так обманывают!
Борис чуть заметно улыбался, слушая мать. Он кротко смеялся над ее простодушной хитростью, но выслушивал и иногда выспрашивал ее внимательно о пензенских и нижегородских имениях.
Жюли уже давно ожидала предложенья от своего меланхолического обожателя и готова была принять его; но какое то тайное чувство отвращения к ней, к ее страстному желанию выйти замуж, к ее ненатуральности, и чувство ужаса перед отречением от возможности настоящей любви еще останавливало Бориса. Срок его отпуска уже кончался. Целые дни и каждый божий день он проводил у Карагиных, и каждый день, рассуждая сам с собою, Борис говорил себе, что он завтра сделает предложение. Но в присутствии Жюли, глядя на ее красное лицо и подбородок, почти всегда осыпанный пудрой, на ее влажные глаза и на выражение лица, изъявлявшего всегдашнюю готовность из меланхолии тотчас же перейти к неестественному восторгу супружеского счастия, Борис не мог произнести решительного слова: несмотря на то, что он уже давно в воображении своем считал себя обладателем пензенских и нижегородских имений и распределял употребление с них доходов. Жюли видела нерешительность Бориса и иногда ей приходила мысль, что она противна ему; но тотчас же женское самообольщение представляло ей утешение, и она говорила себе, что он застенчив только от любви. Меланхолия ее однако начинала переходить в раздражительность, и не задолго перед отъездом Бориса, она предприняла решительный план. В то самое время как кончался срок отпуска Бориса, в Москве и, само собой разумеется, в гостиной Карагиных, появился Анатоль Курагин, и Жюли, неожиданно оставив меланхолию, стала очень весела и внимательна к Курагину.
Урок русского языка "мягкий знак после шипящих у существительных" Урок игра ь знак после шипящих
Салат с курицей и шампиньонами слоеный - быстро и вкусно
Сонник: к чему снится лестница
К чему снится рыба женщине
Освежающий куриный суп со щавелем - идеальный вариант летнего обеда Суп куриный с щавелем и яйцом