Тестостерон (стероидный гормон). Миф: Тестостерон делает человека выше

Быстрый переход:

Общая информация

Тестостерон - основной половой гормон для мужчин. Являясь стероидным гормоном, он образуется из холестерина. Большая часть тестостерона синтезируется в , а небольшая доля образуется в коре надпочечников.

У современных мужчин чаще всего данный гормон ассоциируется с сексуальной активностью и спортом (анаболические стероиды). Однако эффектов у мужского полового гормона гораздо больше. Влияния данного гормона мы рассмотрим ниже.

Регуляция выработки

Синтез данного гормона происходит в , располагающихся в мужских яичках. Однако это процесс находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы.

• При нехватке тестостерона гипофиз вырабатывает лютеинизирующий гормон (ЛГ), который активирует клетки Лейдига, синтезируют дополнительное количество мужского гормона.
• Если, по тем или иным причинам, количество мужского гормона превышает норму, гипофиз уменьшает (либо полностью прекращает) выработку ЛГ. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня тестостерона.

Механизм работы мужского гормона

Прежде всего, следует сказать, что сам по себе тестостерон малоактивен. По сути дела он является прогормоном. Проникая в клетки-мишени, он, под действием фермента 5-альфа-редуктазы, преобразуется в дигидротестостерон (ДГТС). Именно ДГТС - является активным гормоном, обуславливающим большинство андрогенных эффектов. Но свое действие он реализует только после соединения со специфическим рецептором. Соединение гормон-рецептор, проникает в ядро клетки-мишени и запускает там различные анаболические процессы.

Знание данного механизма помогает понимать причину некоторых заболеваний: например, при генетическом дефекте фермента 5-альфа-редуктазы, или при низкой чувствительности андрогенных рецепторов, развитие мальчика (согласно набору хромосом) происходит по женскому типу (гермафродитизм), либо служит причиной выраженного недоразвития первичных мужских половых признаков.

Кроме того, следует упомянуть, что большая доля мужского полового гормона в крови связывается с белками. Исходя из этого выделяют 3 фракции мужского полового гормона :

• свободный тестостерон (1-4 % от общего Т.) - обладает большой активностью;
• слабосвязанный (25-40% от общего)- гормон связанный с альбумином крови (обладает небольшой активностью);
• связанный (60-70% от общего) - фракция связанная с глобулином, связывающим половые гормоны - ГСПГ (не обладает биологической активностью).

Влияние тестостерона мужчину

Точка приложения
Андрогенное влияние	Рост и развитие первичных половых признаков. Именно под действием тестостерона происходит правильное и своевременное развитие наружных и внутренних половых органов. Развитие вторичных половых признаков: изменение формы кадыка и изменение голоса, оволосение по мужскому типу, строение тела (широкие плечи, узкий таз...), распределение жировой ткани по мужскому типу, характерная работа потовых и сальных желез, определяющих специфический мужской запах.
Анаболическое влияние	усиленный рост; рост мышечной ткани; высокая плотность костной ткани; прочность соединительной ткани; ускоренное восстановление тканей после повреждения; повышенный иммунитет; высокий уровень гемоглобина; ускоренный обмен веществ.
Влияние на нервную систему и психику	эмоциональный подъем и хорошее настроение, стремление добиваться поставленной цели; повышенная концентрация внимания, быстрота мышления, хорошая память и аналитическое мышление; характерное мужское поведение: инициативность, уверенность в собственных силах, агрессивность и воинственность.
Влияние на половую и репродуктивную сферы	формирование ; полноценная ; нормальный .

Норма тестостерона для мужчин

Уровень зависит от возраста. Так, до полового созревания его уровень крайне мал. Но в период полового развития (13-18 лет) концентрация мужского полового гормона начинает возрастать и достигает своего максимума обычно в возрасте 25 лет. В последующие годы, наблюдается плавное снижение уровня гормона (на 1-2 % каждый год). Подробно возрастные нормы тестостерона можно посмотреть в таблице, представленной ниже.

Также следует знать, что уровень тестостерона меняется в зависимости от сезона и времени суток. Смотрите график.

Низкий тестостерон - причины

• алкоголь;
• возрастной дефицит;
• ожирение;
• стрессы;
• малоподвижный образ жизни;
• чрезмерные физические нагрузки;
• прием некоторых лекарственных средств (глюкокортикостероиды, ципротерон...);
• после отмены курса анаболических стероидов.

Гормон тестостерон у мужчин предназначен для регулирования работы репродуктивной системы и сперматогенеза. Он отвечает за набор массы мышц, улучшает физическую активность мужчины и уменьшает воздействие стрессовых факторов на организм. Если тестостерона не хватает, то это не только подкашивает здоровье, но и негативно действует на психоэмоциональное состояние.

Он отвечает за следующие факторы: внешний вид мужчины и его характер. Тестостерон отвечает за анаболическую функцию. Гормон действует на синтезирование белков и инсулина. Он способствует формированию волокон мышц, помогая мужскому организму формироваться. Также его задачей является андрогенная функция. Тестостерон отвечает за формирование мальчика в период подросткового созревания.

Улучшает обменные процессы и не даёт набирать вес, благодаря тестостерону удается поддерживать уровень сахара в крови. Обеспечивает стрессоустойчивость, поддерживает либидо и половую активность.

Гормон безопасен для организма, в отличие от его синтезированных химических заменителей. Максимум гормона в организме отмечен в возрасте 17–18 лет, после достижения мужчиной возраста 25 лет его уровень начинает снижаться. Это физиологический процесс, который не нужно лечить.

Действие

На этапе эмбриона гормон помогает формировать пол плода и простату. А в переходном возрасте у подростков расширяется грудная клетка и плечи, становится больше лоб и челюсть. Ребёнок набирает мышечную массу, садится голос, выступает кадык. Нередко на лице или теле начинается сыпь из-за активной работы сальных желез. Увеличивается рост волос на теле, начинается влечение к женскому полу.

У зрелого человека после наступления 35 лет уровень либидо снижается, а увлечение женщинами уменьшается. Начинают развиваться сосудисто-сердечные патологии и остеопороз. После 35 лет увеличивается вероятность появления болезни Альцгеймера.

Норма и дефицит

В норме уровень гормонов в организме мужчин выше, чем у женской половины человечества, в среднем в 20 раз. Поэтому их организм более негативно ощущает себя при дефиците тестостерона.

Самое высокий его уровень в утренние часы. Это можно понять, если сделать анализ крови в это время. В течение дня количество гормона снижается на 10–13%.

Сколько тестостерона должно быть в норме у мужчины? Оптимальное количество: от 11 до 33 нмоль/л. В женском организме тоже есть гормон, но норма составляет от 0, 24 до 0, 27 нмоль/л. У них уровень гормона показывает наиболее сильные колебания в период овуляции и в 3 триместре беременности. Его количество увеличивается в 3 раза.

Количество гормона уменьшается с каждым годом, то есть начиная с 30 лет количество тестостерона уменьшается на полтора процента каждые 12 месяцев. А к 60 годам снижается до половины нормы. Как влияет это на человека?

У пациента уменьшается желание половой близости. Мужчина становится физически слабей, снижается мышечная масса. Человек быстро устаёт, становится вялым. Наблюдается повышенная нервозность. Возможны проявления депрессии. Происходит замедление обменных процессов. А организм быстрей накапливает жиры. Мужчина хуже концентрируется, ухудшается умственная способность.

При дефиците гормона фигура мужчины начинает походить на женскую. Ему присущ «женский» тип накапливания жира (на ягодицах и бёдрах). Чаще всего начинаются проблемы с репродуктивной системой.

Это грозит хронической недостаточностью (гипотестостеронемия), что вызывает нарушение функционирования яичек и гипоталамуса. Но такая патология бывает не только приобретённой, нои врождённой.

Негативно влияющие факторы

Угнетают синтез тестостерона болезни почек, гипогонадизм, лишний вес. Недостаток гормона нередко вызывает лечение глюкокортикостероидами. Также действует на него и приём некоторых видов медикаментов (Сульфат магния, Тетрациклина). Уменьшается его количество при частом употреблении алкоголя или голодание на протяжении длительного периода времени. Негативно влияет и отказ от животных белков.

Выявление отклонений

Для этого мужчине нужно сдать кровь из вены. Делается это в утреннее время, перед забором анализов есть ничего нельзя. Накануне рекомендуется не курить и не употреблять алкогольные напитки.

Пациентам следует обязательно сдать анализ на тестостерон если у них:

• Бесплодие;
• Нарушены функции яичек;
• Ухудшается половое влечение;
• Нарушения в репродуктивной системе;
• Начались угри;
• Появился лишний вес;
• Простатит в хронической стадии;
• Начинается алопеция;
• Выявлены новообразования в яичках (гипофизе);
• В переходном возрасте нарушается половое развитие

Перед анализами необходимо отказаться от курения, нельзя есть жареные блюда и продукты с высоким содержанием жиров, пить алкоголь.

• Интересно почитать:

Признаки избытка

Как понять, что уровень гормона в организме зашкаливает? Человек становится агрессивным от его переизбытка. У пациента часто болит голова, начинаются нарушения сна.

Что может привести к повышению гормона?

• Плохое питание пациента;
• Регулярное недосыпание;
• Нерегулярный секс;
• Активные физические нагрузки;
• Приём Даназола, Нафарелина и других препаратов.

Мужчина становится импульсивным, агрессивным, сексуально активен, на кожных покровах часто появляются прыщи. Обычно это происходит у бодибилдеров, которые пьют стероидные препараты. На этом фоне выработка своего природного гормона ухудшается, что может привести к бесплодию, патологиям сосудов и сердца.

Методы повышения тестостерона

Как повысить его уровень? Существуют медикаментозные и не медицинские методики. Лучше всего это сделать ниже перечисленными способами.

• Правильное питание. Употребление продуктов с цинком (рыба, морепродукты, орехи); кальцием; магнием и селеном. Кроме того, такие продукты повышают потенцию. Полезна зелень (петрушка, укроп), сухофрукты, крупы. Из меню рекомендуется убрать продукты с соевым белком, вредный фастфуд, пиво, сдобу, газировку. Следует ограничивать количество соли, сахара и кофе.
• Насыщение организма витамином С, Е, В и жирными кислотами. Это ответ на вопрос, как повысить уровень андрогена.
• Борьба с лишними килограммами. При ожирении мужские андрогены становятся женскими. Бороться с избыточным весом поможет правильное питание и физическая нагрузка.
• Физическая активность. Рекомендуются тренировки, длительностью от часа по 3 раза в неделю. Упражнения нужно делать на мышцы спины, груди и ног.

• Отказ от вредных привычек. Алкоголь негативно влияет на гормональный фон, а в пиве высокое содержание женского гормона эстрогена.
• Нормальный сон. Тестостерон синтезируется в фазе глубокого сна. Если мужчина мало спит, то выработка андрогена сокращается.
• Нельзя нервничать. Это негативно влияет на гормональный фон.
• Периодический секс. Если мужчина ведёт регулярную половую жизнь, то это положительно влияет на выработку андрогенов.
• Загар. Солнце в летнее время помогает природным путём увеличить тестостерон до нужного уровня.
• Приём медикаментов, выписанных врачом. Доктор проведёт необходимые анализы и объяснит, как повысить уровень андрогена в организме. Лекарствами могут быть капсулы, гели, пластыри. При их приёме могут наблюдаться следующие нежелательные симптомы: набухание груди; прекращение выработки гормона организмом пациента; увеличения вероятности болезней сердца, раковых заболеваний и болезней сосудов.

Клетками-мишенями для тестостерона являются нейроны гипоталамуса, клетки Сертоли, клетки наружных и внутренних половых органов, а также клетки других тканей.

Механизм действия тестостерона различен в различных клетках-мишенях.

В нейронах гипоталамуса, продуцирующих гонадолиберин (тонический центр в среднем гипоталамусе), тестостерон превращается в эстроген, который оказывает тормозное действие на продукцию гонадолиберина. Тем самым по механизму отрицательной обратной связи обеспечивается поддержание уровня тестостерона на определенных значениях.

В клетках Сертоли, во внутренних и наружных половых органах, в других тканях тестостерон превращается с помощью 5--редуктазы в 5--дигидротестостерон, который непосредственно входит внутрь цитоплазмы клетки-мишени, связывается с цитоплазматическим рецептором и образованный комплекс поступает в ядро, где осуществляется активация транскрипции м-РНК и р-РНК, тем самым активируется синтез белков. Андрогеновые рецепторы имеются во многих тканях, включая репродуктивные органы, скелетные мышцы, кожу, жир, гемопоэтические ткани, гортань, тимус. Тестостерон может связываться напрямую с андрогеновым рецептором. Связь дигидротестостерона с андрогеновым рецептором более прочна, чем тестостерона.

1.2.3. Физиологические эффекты тестостерона

Тестостерон оказывает биологическое действие практически на все ткани организма. Его основными эффектами являются:

участие в половой дифференцировке гонад;

обеспечение развития первичных половых признаков (внутренних и наружных половых органов);

обеспечение развития вторичных половых признаков (стимуляция роста волос на лице, лобке, в подмышечных впадинах, образование залысин);

стимуляция линейного роста тела, задержка азота, стимуляция развития мускулатуры;

прекращает эпифизарный рост трубчатых костей, чем ограничивает рост тела в длину;

стимуляция синтеза белка в скелетной мускулатуре и других тканях, т.е. обладает анаболическим эффектом;

индуцирует увеличение гортани и утолщение голосовых связок, обеспечивая мутацию и тембр голоса;

стимуляция эритропоэза;

обеспечение андроидного распределения подкожной жировой клетчатки;

активация сперматогенеза (за счет воздействия на клетки Сертоли);

обеспечение формирования мужской психики и сексуальности (либидо, потенция).

Действие тестостерона на развитие мужской половой системы и вторичных половых признаков классифицируется как андрогенное, а на обмен веществ – как анаболическое.

1.2.4. Антиандрогены

Антиандрогенами называют вещества, ингибирующие действие тестостерона и других андрогенов в периферических целевых тканях (предстательной железе, семенных пузырьках) и в центральных тканях (гипоталамусе, аденогипофизе). Известно более 50 веществ антиандрогенного действия. Наиболее эффективными являются ципротерон иципротеронацетат.

Антиандрогены препятствуют воздействию тестостерона, занимая, как правило, рецепторы в целевых и центральных тканях. Поэтому после них растет гипофиз и увеличивается секреция гонадотропинов, в результате чего увеличивается уровень эндогенных андрогенов. Однако антиандрогены понижают также синтез тестостерона непосредственно в яичках и препятствуют трансформации тестостерона в дигидротестостерон.

Поиск антиандрогенов обусловлен необходимостью лечения карцином предстательной железы, гирсутизма женщин, преждевременного полового созревания, при гиперсексуальности и половых отклонениях.

Дача антиандрогенов в период внутриутробного развития экспериментальным животным приводит к феминизации генитального тракта плодов мужского пола. В зрелом возрасте антиандрогены вызывают инволюцию предстательной железы и семенных пузырьков, а также препятствуют воздействию экзогенного тестостерона на целевые органы.

Введение большого количества может увеличить основной обмен более чем на 15%. Если семенники продуцируют обычное количество тестостерона в подростковом или в молодом возрасте до достижения половой зрелости, это повышает уровень основного обмена на 5-10% по сравнению с его возможной величиной на фоне отсутствующей активности семенников при прочих равных условиях. Такое повышение уровня основного обмена, возможно, является следствием анаболического действия тестостерона, приводящего к увеличению количества белка в клетках или, иными словами, к увеличению количества ферментов, определяющих общий уровень активности всех клеток организма.

Влияние на красные клетки крови . Когда нормальное количество тестостерона вводят кастрированному взрослому, количество красных клеток крови в 1 мл крови возрастает на 15-20%. В среднем у мужчин приблизительно на 700000 красных клеток крови в 1 мл крови больше, чем у женщин. Эта разница, возможно, объясняется более высоким уровнем основного обмена, отмечаемым на фоне тестостерона, а не прямым влиянием тестостерона на продукцию красных клеток крови.

Влияние на электролитный и водный баланс . Многие стероидные гормоны могут увеличивать реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Тестостерон также обладает этим влиянием, но в меньшей степени по сравнению с минералокортикоидами коры надпочечников. Тем не менее, после пубертатного периода объем крови и внеклеточной жидкости у мужчины по отношению к массе тела увеличивается на 5-10%.

Механизмы действия тестостерона

Большинство влияний тестостерона является результатом увеличения скорости образования белка в клетках-мишенях. Этот процесс интенсивно изучался в отношении простаты - одного из органов, наиболее подверженных влиянию тестостерона. Тестостерон попадает в клетки простаты через несколько минут после начала секреции. Затем он под влиянием внутриклеточного фермента редуктазы превращается в дигидротестостерон, который, в свою очередь, связывается с цитоплазматическим белком-рецептором. После этого объединенная форма гормона и его рецептора проникает в ядро клетки, где взаимодействует с ядерным белком и индуцирует ДНК- и РНК-транскрипцию.

Через 30 мин активируется РНК-полимераза , и начинает возрастать концентрация РНК в клетках простаты, что ведет к постепенному увеличению количества белков в клетке. Спустя несколько дней в простате начинает расти количество ДНК с одновременным увеличением количества самих клеток простаты.

Тестостерон стимулирует продукцию белков практически во всех клетках организма, хотя его влияние на увеличение количества белков в клетках особенно специфично по отношению к клеткам органов-мишеней или тканям, ответственным за развитие как первичных, так и вторичных половых признаков мужского организма.

Более ранними исследованиями было обнаружено, что тестостерон, как и другие стероидные гормоны, может обладать быстрым, не опосредованным геномом влиянием, которое не требует синтеза новых белков. Физиологическая роль влияний тестостерона, не связанных с генетическим аппаратом, до сих пор не выяснена.

Механизм действия стероидных гормонов
Естественными половыми стероидными гормонами являются эстрогены, андрогены и гестагены. По современным представлениям первой ступенью действия гормонов является их связывание со специфическими рецепторами в клетках органов-мишеней. Рецепторы гормонов стероидной структуры (половые гормоны, кортикостероиды) расположены в цитоплазме клеток, рецепторы гормонов пептидной и белковой структуры (инсулин, окситоцин и др.) - на наружной мембране клетки-эффектора, гормоны щитовидной железы имеют свои специфические рецепторы в ядре клетки. Клетки-эффекторы имеют определенное число рецепторов. По химической структуре рецепторы относятся к белкам и выполняют две функции: распознают данный гормон среди других многочисленных молекул, соприкасающихся с клеткой; обеспечивают надлежащий клеточный ответ.
Хотя для всех классов стероидных гормонов найдены специфические рецепторы, каждый стероидный гормон может реагировать с рецепторами других классов стероидов. Так, андрогены при высокой концентрации могут конкурировать с эстрогенами. Гестагены могут имитировать эффекты андрогенов, потенцируя или ингибируя их действие. Например, прогестерон является слабым андрогеном при действии на клетки предстательной железы, в то время как производное прогестерона - ципростеронацетат действует в качестве антиандрогена. На клетки гепатомы прогестерон действует как антиглюкокортикоид, а на почки как минералокортикоид.
При действии стероидных гормонов на клетки-мишени происходит не только взаимодействие с рецепторами, но и изменение числа рецепторов. Например, число рецепторов в цитоплазме для эстрадиола в матке (около 20 000-40 000) при действии физиологических доз снижается примерно наполовину. Уменьшение содержания цитозольных рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате через 18-24 ч после этого достигается их исходный уровень. Стероиды регулируют не только число своих собственных рецепторов, но и модулируют численность рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает их концентрацию. Рецепторы андрогенов модулируются эстрогенами. Поскольку связывание цитозольных рецепторов со стероидами (оккупация рецептора) является предпосылкой для функций гормонозависимых клеток, то можно сделать выводы, имеющие определенное практическое значение для терапии гормонозависимых опухолей. Это относится, например, к раку молочной железы. Примерно у 25-30% больных с прогрессирующим раком молочной железы обнаруживают объективную ремиссию при эндокринной терапии. Известно, что около 90% больных, у которых содержание рецепторов эстрогенов выше определенной величины (около 30% всех опухолей молочной железы), эндокринная терапия (применение больших доз андрогенов, экстрогенов или антиэстрогенов) может вызывать ремиссию. Опухоли с большим количеством рецепторов имеют меньшие вероятность и быстроту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.
Этапы транспорта и взаимодействия, например эстрогена в клетке-мишени, представляются следующим образом: комплекс рецептор - гормон транспортируется из цитоплазмы в ядро и взаимодействует с генетическим аппаратом клетки, вызывая синтез специфических белков de novo, определяющих физиологический ответ клетки с последующим каскадом различных метаболических (анаболических) процессов в клетке. Ответ клетки на воздействие стероидного гормона определяется не только рецепторными, генетическими факторами, но и полом, возрастом, а также условиями окружающей среды (время суток, сезон, температура, питание), предшествующими или сопутствующими заболеваниями, воздействием других гормонов и лекарств.
Фармакодинамические эффекты половых стероидных гормонов разнообразны. Специфическое действие данных гормонов отражается в физиологическом ответе органов-мишеней (матки, влагалища, яичников, молочных желез, гипофиза, плаценты) и поддержании соответствующих функциональных состояний: развитии и появлении вторичных половых признаков, созревании яйцеклетки и овуляции, оплодотворении и развитии беременности, наступлении родов, становлении функции лактации и др. Женские половые стероидные гормоны вызывают и другие фармакодинамические эффекты, которые относят к разряду неспецифических, но имеющих определенное клиническое значение для лечения некоторых заболеваний и прогнозирования побочного действия. Так, стало возможным использование гестагенов для лечения гиперпластических процессов в эндометрии, а наличие рецепторов для эстрогенов в стенке артерий обсуждается в контексте развития атеросклероза.
Действие эстрогенов и гестагенов на матку в основном считается синергичным и в то же самое время по некоторым характеристикам - антагонистичным. Их действие осуществляется в тесной взаимосвязи, их специфическое воздействие невозможно или не выражено. Действие эстрагенов в менструальном цикле, например, предшествует накоплению гестагенов, а не наоборот. В количественном соотношении эстрогены преобладают в первую половину менструального цикла, а гестагены - во вторую. Развитие беременности происходит при несколько иных соотношениях данных гормонов. При общем повышении их уровня в первую половину беременности преобладают гестагены, а в конце беременности - эстрогены. Физиологический синергизм данных гормонов не коррелирует со спектром метаболических эффектов в клетках. Эти различия нередко обосновывают разнонаправленность показаний к применению данных гормонов при некоторых патологических состояниях (например, эстрогены являются иммуностимуляторами, а гестагены - иммунодепрессантами).
Основным клиническим показанием к назначению андрогенов является терапия андрогендефицитных состояний, т.е. андрогены применяются с целью гормонозаместительной терапии. Другим фармакологическим аспектом применения андрогенов является их использование в лечении анемии, остеопороза, гормональнозависимого рака молочной железы, эндометриоза, ряда наследственных заболеваний мышц. При этих неспецифических показаниях андрогены используются с целью симптоматического лечения и их место в терапии этих заболеваний обусловлено непосредственно клиникой основного заболевания.
Гипогонадизм имеет распространенность приблизительно в 5 случаях на 1000 мужчин (в большинстве западных стран Европы), что позволяет рассматривать гипогонадизм как самое распространенное гормонодефицитное состояние у мужчин. Поскольку гипогонадизм не всегда имеет выраженную клиническую симптоматику, его не часто удается своевременно выявить, что не позволяет назначить пациентам эффективную гормонозаместительную терапию, которая в значительной степени является средством повышения качества жизни пациентов с гипогонадизмом.
Основной целью андрогенной заместительной терапии яляется восстановление и поддержание нормального уровня мужских гормонов в тканях-мишенях. Так как большинство андрогендефицитных состояний является необратимым, то необходима пожизненная гормонозаместительная терапия.
Идеальный андроген для длительной гормонозаместительной терапии должен быть эффективным, безопасным, удобным для применения и обладать определенными фармакокинетическими параметрами, позволяющими сохранять стабильные физиологические концентрации андрогенов в плазме крови. С точки зрения безопасности, большей приемлемости и контроля лечения препараты тестостерона являются значительно более предпочтительными, чем синтетические андрогены. Несмотря на то, что в настоящее время имеется большое количество различных андрогенных препаратов, немногие из них отвечают фармакологическим требованиям к длительной гормонозаместительной терапии.
Основными путями введения андрогенов, применяемых в клинической практике, являются пероральный, парентеральный (внутримышечный и подкожный) и трансдермальный.
При пероральном приеме тестостерон полностью инактивируется в печени, поэтому для повышения биодоступности в молекулу тестотерона вводятся дополнительные группировки.17-альфа алкилпроизводные тестостерона обладают короткой алифатической группировкой (метил или этил). Однако вследствие выраженной гепатотоксичности эти препараты практически не применяются в настоящее время. Другим подходом к повышению биодоступности андрогенов является использование 5-альфа редуцированных препаратов, которые не могут быть инактивированы реакцией ароматизации. К ним относится препарат местеролон (1-альфа метил-17-бета гидрокси андростан-3-он), который обладает слабой андрогенной активностью. Гепатотоксичноcть у этого препарата отсутствует, однако в высоких дозах, необходимых для андрогенного эффекта, местеролон снижает эндогенный уровень тестостерона за счет торможения активности ЛГ.С целью повышения биодоступности андрогенов используется также добавление в молекулу тестостерона длинной цепочки жирных кислот за счет реакции этерификации. К препаратам, полученным таким образом, относится тестостерона андеканоат (андриол). Вследствие высокой липофильности тестостерона андеканоата, препарат связывается в кишечнике с хиломикронами и всасывается в терапевтических количествах в лимфатическую систему, не подвергаясь первичной печеночной инактивации. После приема внутрь из тонкой кишки всасывается 45-48 % препарата. Максимальная концентрация достигается между 2,5 и 5 ч после однократного приема. В результате гидролиза тестостерона андеканоата высвобождается свободный тестостерон, действие которого аналогично действию эндогенного тестостерона. В дальнейшем образуются активные метаболиты тестостерона: 5-альфадигидростерон и эстрадиол, которые, связываясь с соответствующими рецепторами, обусловливают полный спектр андрогенной активности тестостерона андеканоата. Важной особенностью действия препарата является отсутствие индукции печеночных ферментов при длительном применении, кроме того, вследствие создания физиологических концентраций в плазме крови тестостерона андеканоат не приводит к подавлению выработки собственного эндогенного гормона. Поэтому в настоящее время он является основным препаратом для проведения пероральной андрогенной заместительной терапии.
Наиболее распространенным путем введения андрогенных препаратов является глубокое внутримышечное введение эфиров тестостерона в масляном растворе. Фармакокинетические параметры, которые достигаются при таком пути введения, обусловлены химической характеристикой боковой эфирной цепочки, которая определяет скорость высвобождения эфира тестостерона из масляного депо. Также важным является место введения инъекции и объем вводимого раствора. Препараты тестостерона, содержащие короткие алифатические боковые цепочки, как например тестостерона пропионат, обладают короткой продолжительностью действия и поэтому должны применяться ежедневно, что удобно для длительной терапии.В то же время другой препарат эфира тестостерона – тестостерона энантанат, содержащий более длинную алифатическую цепочку, обладает значительно более длительным действием, что позволяет применять его один раз в 10-14 дней. Однако при этом режиме дозирования не создается адекватных концентраций тестостерона в плазме крови: первоначально достигаются супрафизиологические уровни тестостерона, а затем отмечаются значительные колебания, вплоть до субтерапевтических концентраций тестостерона в крови, что также не делает удобным применение препарата в клинической практике.
Одним из подходов к решению проблемы сбалансированного применения андрогенов при внутримышечном введении является использование комбинации эфиров тестостерона с различной продолжительностью действия. Самым распространенным препаратом такого типа является сустанон – 250 (содержит тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат). Компоненты препарата имеют различную быстроту и продолжительность действия, в связи с этим сустанон-250 оказывает быстро наступающий (сразу после введения) и длительный (в течение 3 недель) эффект. Препарат вводится один раз в 3-4 недели, что позволяет применять его при длительной гормонозаместительной терапии. Однако и в этом случае концентрации тестостерона в плазме крови значительно варьируют от супрафизиологических до субфизиологических значений, что снижает надежность ожидаемого терапевтического эффекта и приводит к ряду нежелательных эффектов, как, например, снижение выработки собственного эндогенного тестостерона из-за угнетения активности ФСГ и ЛГ на фоне супрафизиологических концентраций, создаваемых препаратом.
Подкожная имплантация неизмененного тестостерона используются в клинической практике более 50 лет как наиболее эффективное средство равномерного поступления тестостерона в плазму крови. После однократного имплантирования при использовании данного метода удается получить стабильные физиологические концентрации в течение 6 месяцев. Однако, хотя использование подкожных имплантов тестостерона на первый взгляд представляется практически идеальным средством для гормонозаместительной андрогенной терапии, на практике он не находит широкого применения из-за ряда серьезных осложнений, связанных с процедурой введения (инфицирование места имплантации, кровотечения, выпадение импланта). Кроме того, сохранение эффекта в течение 6 месяцев делает затруднительным для доктора отменять или делать перерывы в лечении в случае необходимости. Поэтому в настоящее время подкожные импланты представляются более перспективными для мужской контрацепции, а не для андрогенной заместительной терапии в случае гипогонадизма.
Последним способом применения андрогенов для гормонозаместительной терапии, который имеет клиническое значение, является использование трансдермального пути введения. С этой целью рядом фирм разработаны специальные кожные гели, содежащие тестостерон, которые используются в виде специальных наклеек или пластыря. Такие наклейки могут фиксироваться на поверхности мошонки или на любой другой поверхности кожи. При такой форме применения обеспечивается создание физиологических концентраций тестостерона в плазме крови, однако при этом требуется ежедневное применение и отмечается непропорциональное увеличение уровня дигидростерона за счет реакции 5-альфа редукции тестостерона в волосяных фолликулах при трансдермальном прохождении тестостерона. Кроме того, имеется ряд технических неудобств, связанных с необходимостью ежедневного выбривания поверхности мошонки и относительно большим размером наклейки, что необходимо для обеспечения терапевтических концентраций тестостерона. В случае же нанесения кожных гелей на поверхность кожи тела, неудобства могут быть связаны с раздражающим местным действием, а также возможностью вирилизирущего эффекта у партнерши при сексуальных контактах. Тем не менее благодаря мягкости клинического эффекта, обусловленного созданием стабильных равновесных концентраций тестостерона, пациенты предпочитают часто трансдермальный путь применения более непредсказуемому и нестабильному эффекту андрогенов при внутримышечном введении.
Таким образом, для окончательного решения о выборе того или иного из перечисленных методов и препаратов необходимо оценить целый ряд факторов, таких, как удобство применения, достижение стабильного эффекта, отсутствие дисбалансирующего воздействия на собственный гормональный профиль пациента, отсутствие гепатотоксичности и малая выраженность побочных эффектов. В целом можно сказать, что использование естественных препаратов тестостерона является более предпочтительным перед синтетическими аналогами, поскольку это обеспечивает более предсказуемый и мягкий терапевтический эффект при меньшем числе побочных эффектов на фоне длительной терапии. Кроме того, в условиях роста потребления андрогенных препаратов в клинической практике в последнее время отмечается тенденция к применению современных пероральных препаратов и дальнейшее совершенствование лекарственных форм тестостерона для трансдермального применения.