Цитомегаловирусная инфекция - симптомы. Вирусные поражения желудочно-кишечного тракта Цмв колит

Cytomegalovirus Colitis and Subsequent New Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease in an Immunocompetent Host: A Case Study and Literature Review
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968430/

Дизайн исследования

Сбор данных

Статистический анализ

Интерпретация данных

Подготовка рукописи

Поиск литературы

Сбор средств

Конфликт интересов: не объявлено

Пациент: мужчина, 40

Конечный диагноз: колит ЦМВ

Симптомы: боль в животе диарея желтуха

Лекарства: —

Клиническая процедура: Гибкая сигмоидоскопия Колоноскопия

Специальность: Семейная медицина

Редкое сосуществование болезни или патологии

Инфекция желудочно-кишечным цитомегаловирусом в иммунокомпетентном хозяине является довольно редким явлением в литературе. Есть несколько сообщений об желудочно-кишечной инфекции у иммунокомпетентных, которые затем получили новый диагноз воспалительного заболевания кишечника. Предполагается, что начальная цитомегаловирусная инфекция колита вызывает начало воспалительного заболевания кишечника.

Здесь мы сообщаем о цитомегаловирусном колите и новом диагнозе воспалительного заболевания кишечника, выявленного у 40-летнего иммунокомпетентного взрослого человека, который представил симптомы желудочно-кишечного тракта и диссеминированную цитомегаловирусную инфекцию, требующую антивирусной терапии, которая успешно лечила эпизод цитомегаловирусной инфекции. Затем он продолжал иметь стойкое симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, подтвержденное патологией.

В этой статье мы рассмотрим литературу и исследуем редкий случай колита цитомегаловируса в иммунокомпетентном хозяине и обсудим патологию, физиологию, диагностику и лечение цитомегаловирусного колита.

Желудочно-кишечный (ГИ) цитомегаловирус (ЦМВ) колит, требующий госпитализации и антивирусной терапии, является нечастым, но знакомым диагнозом. Тем не менее, колит ЦМВ у иммунокомпетентного хозяина с новым диагнозом воспалительного заболевания кишечника (IBD) является относительно редким делом. В обзоре литературы с 1960 по 2016 год содержится примерно 33 отчета о случаях заболевания. Здесь мы опишем случай колита ЦМВ на иммунокомпетентном хозяине с новым диагнозом ИБД. Это диагноз, в котором принимают участие госпиталисты, поставщики первичной медико-санитарной помощи и поставщики неотложной помощи.

40-летний мужчина, не имеющий соответствующей прошлой истории болезни, представленный ЭД с недельной историей диареи с лихорадкой до 38,7 градуса по Цельсию, ярко-красной кровью на прямую кишку, легким головокружением и головокружением в течение последних одиннадцати дней. У пациента был подобный эпизод примерно за семь месяцев до того, который разрешался спонтанно через три недели. Он отрицает недавние зарубежные поездки или контакты с больными контактами.

При поступлении его физическое обследование было доброкачественным, кроме диффузной абдоминальной нежности, легкой желтухи и крови на цифровом ректальном экзамене. Лаборатория выявила трансанинит, но отрицательный вирусный гепатит (таблица 1). Компьютерная томография брюшной полости с оральным и внутривенным контрастом показала неспецифический колит.

Он прошел гибкую сигмоидоскопию, которая показала диффузное воспаление и склепы вместе с грубой кровью. Учитывая клиническую картину, а также данные о гибкой сигмоидоскопии, подозревали CMV и образцы патологии, отправленные для тестирования. Как только они вернулись, он был начат на IV Ганцикловире.

Патологические образцы из гибкой сигмоидоскопии и колоноскопии продемонстрировали острый криптит с образованием абсцесса склепа, характерный для острого колита. Некоторые из склепов были разветвленными, а другие отсутствовали, свидетельствуя о предыдущем сражении с разрушением и регенерацией (криптографическое искажение). Это открытие характерно для идиопатического воспалительного заболевания кишечника. Более тщательное обследование ламинированной пропририи продемонстрировало наличие характерных внутриядерных («сова глаз») и внутрицитоплазматических (крошечных эозинофильных глобул) включений ЦМВ. Наличие включений ЦМВ подтверждено иммуногистохимически (рис. 1-3).

В течение следующих нескольких дней пациент начал уменьшать частоту движений кишечника, оставался афебрильным и мог переносить оральное потребление без тошноты наряду с положительной тенденцией в своих лабораториях, как видно из таблицы 1, и, таким образом, Главная. Через месяц после выписки колоноскопия для оценки патологии кишечника демонстрирует постоянный колит от прямой кишки до печеночного изгиба и нормальную появляющуюся концевую подвздошную кишку и восходящую ободочную кишку. Биопсии соответствовали воспалительным заболеваниям кишечника (рис. 4).

Цитомегаловирус — довольно распространенный вирус с прошлым воздействием, обнаруженным у 40% -100% общей популяции на серологию . CMV является членом семейства ДНК вирусов Herpesviridae, которые состоят из вируса Эпштейна Барра (EBV), вирусов простого герпеса 1-2, вирусов герпеса человека 6-8 и Varicella Zoster. При репликации вирус проливается и выводится из крови, слюны, респираторных секретов, спермы, мочи и грудного молока .

ЦМВ может вызвать активное заболевание и скрытую инфекцию. ЦМВ имеет тенденцию оставаться бездействующим и не репликативным в эндотелиальных клетках, миелоидных клетках и фибробластах . Исследования серологии показали бимодальное распределение болезни, причем пик раннего детства, вероятно, связан с вертикальной передачей от матери и горизонтальной трансмиссией с дневных улиц, а пик в молодом возрасте, вероятно, связан с сексуальным и тесным контактом и обменом физическими жидкостями, такими как слюны и спермы .

Активная ЦМВ-инфекция (первичная инфекция) часто протекает бессимптомно, но может присутствовать с инфекционным синдромом, подобным мононуклеозу, на основе вирусного генотипа . Первичная ЦМВ-инфекция часто представляет собой лихорадку, миалгию, мягкий трансанинит, цервикальную лимфаденопатию и увеличение селезенки, хотя последние два чаще встречаются в ВЭБ, чем мононуклеоз ЦМВ .

Симптоматическая активная ЦМВ-инфекция во взрослом возрасте чаще всего проявляется в иммуносупрессии (у пациентов с иммуномодулирующими препаратами, иммуномодулирующей химиотерапией, СПИДом и пациентах с трансплантацией) и часто имеет более низкий прогноз, чем инфекция в более раннем возрасте . По оценкам, 40% людей с ВИЧ / СПИДом в конечном итоге получат угрожающие жизни или глазные ЦМВ, если их количество CD4 упадет ниже 50 / мкл . Хотя редко, когда колит ЦМВ поражает иммунокомпетентные хозяева, он часто представляет собой диарею, гематоцезию, боль в животе, тенез, лихорадку, анорексию, недомогание и потерю веса .

Золотым стандартом для диагностики колита ЦМВ является гистологическое обнаружение крупных эозинофильных интрануклеазных тел включения с окружающими гало и цитомегалическими (увеличенными) клетками 2-4 × нормальных . У 37,5% пациентов нет гистологических данных . Если не обнаружено никаких находок на окраске H & E, рекомендуется иммуногистологическое окрашивание, поскольку оно более чувствительно .

Эндоскопические данные включают в себя неоднородную эритему, экссудаты, диффузно отечную слизистую оболочку с микроразрушениями и, как следствие, глубокие язвы . Сыворотка ЦМВ ДНК ПЦР имеет быстрое время обработки 6-48 часов с переменной чувствительностью в одиночку, но более 80% соответствия с результатами антигена также . Количественные исследования более чувствительны, чем качественные исследования . IgM-антитела в крови имеют чувствительность 100% и специфичность, приближающуюся к 100%, а также для активной ЦМВ-инфекции . IgM обычно становится положительным через неделю после воздействия и IgG через 3-4 недели после воздействия . Тем не менее, учитывая тот факт, что до 61% людей с ЦМВ колитом могут не иметь положительной серологии , IgM и IgG должны анализироваться вместе с клинической ситуацией.

ЦМВ-культура из крови ранее была золотым стандартом для диагностики, но, учитывая 1-3-недельное время инкубации и чувствительность не так высоко, как ПЦР, она потеряла популярность . ЦМВ-стула ДНК ПЦР может быть более чувствительной и специфичной для органа, но на данный момент нет конкретных исследований для поддержки ее использования .

Было зарегистрировано несколько сообщений о колите ЦМВ в иммунокомпетентном состоянии, и большинство знаний клинициста основано на анекдотических переживаниях. Недавно был проведен отличный метаанализ, который изучал литературу с 1983 по 2003 год и обнаружил только 28 случаев ЦМВ-колита у пациентов без иммуномодулирующих состояний . Поскольку этот метаанализ был опубликован в 2005 году, было зарегистрировано 5 случаев (при поиске с использованием ключевых слов индексации Medline) колита ЦМВ у иммунокомпетентных хозяев, большинство из которых были у пожилых людей. Самый последний случай был опубликован в 2012 году .

В метаанализе было обнаружено, что среди лиц с невосприимчивой модуляцией сопутствующих заболеваний средний возраст составлял 70,2 года, и большинство из них были женщинами, причем 55,6% случаев заразились общинами, а оставшаяся больница приобрела; 22,2% требовали колэктомии, а у группы была смертность 22,2% (выше у мужчин и в основном связана с периоперационными осложнениями от их колектомий). В группе без сопутствующих заболеваний средний возраст был моложе 37,4 лет и 100% община приобрела. Ни у кого не было colectomies, а коэффициент смертности составлял 10%. Ни один из умерших пациентов не достиг возраста 55 лет .

Серология CMV была доступна только для 38,6% пациентов, и только 13 были IgM-сыворотки. Таким образом, только IgM не является чувствительным маркером активного колита ЦМВ. Большинство случаев были ограничены левым двоеточием, что обеспечивало гибкую сигмоидоскопию или полную колоноскопию соответствующих диагностических инструментов .

Большинство пациентов в обзоре литературы были> 55 лет со средним возрастом 61,1 года. Учитывая более высокий уровень сопутствующих заболеваний в этой возрастной группе и ослабление клеточного и гуморального иммунитета, связанного с возрастом, понятно, что отсутствие смертности в возрастной группе

Хорошо известно, что у индивидуумов, уже имеющих диагноз IBD, как правило, ухудшается их заболевание, когда они инфицированы ЦМВ, приводящими к колитам, а также увеличивают заболеваемость преломляющим IBD лекарственного средства . Интересно, что среди группы

Таким образом, авторы метаанализа пришли к выводу, что колит ЦМВ полностью разрешен у лиц моложе 55 лет. В старших группах клинические переменные, такие как сопутствующие заболевания и тяжесть заболевания, определяли результат

Для многих инфекция может быть решена сама по себе, поэтому стратегия ожидания и ожидания была предложена в качестве управления первой линией в стабильном системном ЦМВ с симптоматическим управлением.

В настоящее время согласованное фармакологическое лечение системного ЦМВ представляет собой IV Ganciclovir, нуклеозидный аналог, который активируется вирусом . Он начинается при 5 мг / кг внутривенно каждые 12 часов в течение двух-трех недель и до четырех недель при тяжелой колит. Если пациенты могут переносить и принимать пероральные препараты, IV часто заменяется на ПО через пять дней . Побочные эффекты для мониторинга включают миелотоксичность, которая возникает у 40% пациентов .

Пациент, представленный здесь, был уникален тем, что он был иммунокомпетентным без предшествующих сопутствующих заболеваний или химиотерапии и был моложе среднего возраста тех похожих случаев, описанных в литературе. Вероятно, у него был субклинический IBD и начальная вспышка 7 месяцев назад. Его субклинический IBD, возможно, сделал его более восприимчивым к инфекции CMV. Обзор первоначальной патологии показывает, что, несмотря на наличие абсцессов склепа и множественных воспалительных клеток, было малочисленности тел включения, хотя и присутствующих. Если ЦМВ-инфекция дошла до ИБД, присутствие органов включения было бы более выраженным; то есть для колита ЦМВ, чтобы вызвать описанные симптомы, вирусная нагрузка, вероятно, была бы выше. Таким образом, воспаление, вероятно, было связано с IBD, с наложенной системной инфекцией ЦМВ. После того как пациент был обработан ганцикловиром, системная ЦМВ-инфекция очищалась, но пациент оставался симптоматичным от своего IBD. Его сопровождали в клинике, и, хотя его колит ЦМВ разрешался, у него продолжалось симптоматическое ИББ в течение следующих 6 месяцев.

В общем, системный колит ЦМВ чаще всего поражает иммунодефицитом. Это редко встречается в иммунокомпетентности, но следует учитывать, когда исключены более распространенные этиологии. Изолированный колит ЦМВ у иммунокомпетентного молодого пациента имеет тенденцию разрешаться с минимальными осложнениями и даже спонтанным разрешением в некоторых случаях; некоторые из них остаются с диагнозом IBD. Повышенная смертность среди пожилых людей по многочисленным причинам, включая более высокую распространенность сопутствующих заболеваний. Поэтому очень важно своевременно диагностировать колит ЦМВ, чтобы обеспечить адекватное лечение и разрешение инфекции.

Роберт Э. Джеймс, III, M.D., доктор философии, директор по патологии и лабораторной медицине, медицинский центр округа Вентура. Помощь в приобретении и интерпретации изображений патологии.

Конфликт интересов

отдел скорой помощи;

воспалительное заболевание кишечника;

желудочно-кишечный тракт;

цитомегаловирус;

иммуноглобулин, тип G;

иммуноглобулин, тип М;

иммуноферментный анализ;

иммуноферментный анализ с использованием фермента;

антитела;

гематоксилин и эозин

Средняя мощность (100 ×) H & E: Репрезентативный вид мощности среды, демонстрирующий умеренный смешанный (острый и хронический) воспалительный инфильтрат, острый криптит с образованием абсцесса склепа и криптографические искажения.

Высокая мощность (400 ×) H & E: представление высокой мощности, демонстрирующее типичные внутриядерные («глаза совы») и внутрицитоплазматические (крошечные эозинофильные глобулы) включения CMV.

Высокая мощность (400 ×) Иммуногистохимическое окрашивание для ЦМВ с контрастным пятном гематоксилина. Репрезентативный вид высокой мощности, демонстрирующий сильную фокальную CMV иммунореактивность.

Репрезентативное изображение, показывающее хронический активный колит с острым острого криптота, образование абсцесса склепа, реактивные эпителиальные изменения и фокальное мягкое криптографическое искажение, соответствующее воспалительному заболеванию кишечника (IBD).

Соответствующие лабораторные результаты.

Панель гепатита: поверхность Hep B Ag, поверхность Hep B Ab, Hep B core Ab, HepA Ab, Hep A Ig, Hep C Ab;

IBD Serology 7 Нормальные значения: ASCA IgA Elisa

IgA Elisa 14.9 (отрицательный), ASCA IgG Elisa 25,8 (отрицательный), Anti-OmpC IgA Elisa 6.0 (отрицательный), Anti CBir1 Elisa 8.2 (отрицательный), pANCA AutoAb Elisa 19.3 (положительный), IFA Перинуклеарная картина не обнаружена, чувствительность ДНК обнаружено. Подробности можно найти по адресу http://www.prometheuspatients.com/Products_Diagnostics.asp.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, или цитомегалия) - хроническая антропонозная болезнь вирусного происхождения, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания.

Коды по МКБ -10
В25. Цитомегаловирусная болезнь.
В27.1. Цитомегаловирусный мононуклеоз.
Р35.1. Врождённая цитомегаловирусная инфекция.
В20.2. Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания.

Этиология (причины) цитомегаловирусной инфекции

В классификации вирусов возбудитель ЦМВИ под видовым названием Cytomegalovirus hominis отнесён к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesviridae, роду Cytomegalovirus.

Особенности ЦМВ:

Крупный ДНК-геном;
- невысокая цитопатогенность в культуре клеток;
- медленная репликация;
- низкая вирулентность.

Вирус инактивируется при температуре 56 °C, длительно сохраняется при комнатной температуре, быстро инактивируется при замораживании до –20 °C. ЦМВ слабо чувствителен к действию интерферона, не восприимчив к антибиотикам. Зарегистрировано 3 штамма вируса: AD 169, Davis и Kerr.

Эпидемиология цитомегаловирусной инфекции

Цитомегалия - широко распространённая инфекция. Доля серопозитивных лиц среди взрослого населения Российской Федерации составляет 73–98%. Показатель заболеваемости ЦМВИ по стране в 2003 г. составил 0,79 на 100 000 населения, причём у детей в возрасте до 1 года - 11,58; 1–2 лет - 1,01; 3–6 лет - 0,44 на 100 000. В Москве в 2006 г. показатель заболеваемости ЦМВИ был равен 0,59 на 100 000 населения, у детей в возрасте до 14 лет 3,24; а среди взрослого населения - 0,24 на 100 000 человек.

Источник возбудителя инфекции - человек. Цитомегаловирусная инфекция характеризуется состоянием длительного латентного носительства вируса с его периодическим выделением в окружающую среду. Вирус может находиться в любой биологической жидкости, а также в органах и тканях, используемых для трансплантации. У 20–30% здоровых беременных женщин цитомегаловирус присутствует в слюне, 3–10% - в моче, 5–20% в цервикальном канале или вагинальном секрете. Вирус обнаруживают в грудном молоке 20–60% серопозитивных матерей. Около 30% мужчин-гомосексуалистов и 15% мужчин, вступающих в брак, имеют вирус в сперме. Кровь около 1% доноров содержит ЦМВ.

Пути заражения. Заражение возможно половым, парентеральным, вертикальным путями, а также контактно-бытовым путём, который обеспечивается аэрозольным механизмом передачи возбудителя через слюну при близких контактах.

Цитомегаловирусная инфекция - классическая врождённая инфекция, частота которой составляет 0,3–3% среди всех родившихся младенцев. Риск антенатального заражения плода при первичной ЦМВИ у беременных составляет 30–40%. При реактивации вируса, возникающей у 2–20% матерей, риск заражения ребёнка значительно ниже (0,2–2% случаев). Интранатальное инфицирование ребёнка при наличии ЦМВ в генитальном тракте у беременных женщин происходит в 50–57% случаев. Основной путь заражения ребёнка в возрасте до года - передача вируса через грудное молоко.

Дети серопозитивных матерей, дети, находящиеся на грудном вскармливании более одного месяца, становятся инфицированными в 40–76% случаев. Следовательно, до 3% среди всех новорождённых заражаются ЦМВ в период внутриутробного развития, 4–5% - интранатально; к первому году жизни количество инфицированных детей составляет 10–60%. Контактно-бытовой путь передачи вируса у детей младшего возраста играет существенную роль. Инфицированность цитомегаловирусной инфекцией детей, посещающих детские дошкольные учреждения, достоверно выше (80% случаев), чем «домашних» воспитанников того же возраста (20%). Количество серо- позитивных лиц увеличивается с возрастом. Около 40–80% подростков и 60–100% взрослого населения имеют антитела класса IgG к ЦМВ. Заражение взрослого человека ЦМВ наиболее вероятно половым путём, также при гемотрансфузиях и парентеральных манипуляциях. Переливание цельной крови и её компонентов, содержащих лейкоциты, ведёт к передаче вируса с частотой 0,14–10 на 100 доз.

Велика опасность развития тяжёлого заболевания при повторных переливаниях крови от серопозитивных доноров новорождённым, особенно недоношенным.

Клинически выраженная ЦМВИ - одно из самых частых и серьёзных инфекционных осложнений при трансплантации органов. Около 75% реципиентов имеют лабораторные признаки активной цитомегаловирусной инфекции в первые 3 мес после трансплантации.

У 5–25% больных, перенёсших пересадку почек или печени, 20–50% больных после аллогенной трансплантации костного мозга, 55–75% реципиентов лёгких и/или сердца развивается заболевание ЦМВ-этиологии, цитомегаловирусная инфекция значительно повышает риск отторжения трансплантата. Манифестная инфекция занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов и наблюдается у 20–40% больных СПИДом, не получающих ВААРТ, и у 3–7% больных ВИЧ-инфекцией при её назначении. Развитие тяжёлой цитомегаловирусной инфекции описано у онкогематологических больных, пациентов, страдавших пневмоцистной пневмонией, туберкулёзом, лучевой болезнью, ожоговой травмой, у лиц, находящихся на длительной кортикостероидной терапии, перенёсших различные стрессовые ситуации. Цитомегаловирус может быть причиной посттрансфузионных и хронических гепатитов, разнообразной гинекологической патологии. Предполагается роль цитомегаловируса как одного из кофакторов в развитии системных васкулитов, атеросклероза хронических диссеминированных заболеваний лёгких, криоглобулинемии, опухолевых процессов, атеросклероза, детского церебрального паралича, эпилепсии, синдрома Гийена–Барре, синдрома хронической усталости. Сезонность, вспышки и эпидемии не характерны для заболевания, связанного с цитомегаловирусной инфекцией.

Патогенез цитомегаловирусной инфекции

Решающим условием для развития антенатальной ЦМВИ выступает виремия у матери. Наличие вируса в крови ведёт к инфицированию плаценты, её поражению и заражению плода с возможными последствиями в виде пороков и задержки внутриутробного развития, патологического процесса с поражением внутренних органов, в первую очередь центральной нервной системы. При наличии вируса в канале шейки матки беременной женщины возможен восходящий (трансцервикальный) путь заражения плода без выхода возбудителя в кровь. Реактивация цитомегаловируса в эндометрии - один из факторов ранних абортов. Интранатальное заражение вирусом происходит при прохождении плода через инфицированные родовые пути за счёт аспирации содержащих цитомегаловирус околоплодных вод и/или секретов родовых путей или через повреждённые кожные покровы и также может приводить к развитию клинически выраженного заболевания. При постнатальной цитомегаловирусной инфекции входными воротами для возбудителя служат слизистые оболочки ротоглотки, дыхательной системы, пищеварительного и генитального трактов. После преодоления вирусом входных ворот и его локального размножения наступает кратковременная виремия, моноциты и лимфоциты переносят вирус к различным органам. Несмотря на клеточный и гуморальный ответ, цитомегаловирус индуцирует хроническую латентную инфекцию.

Резервуаром вирусных частиц служат моноциты, лимфоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки. В дальнейшем при незначительной иммуносупрессии возможна «местная» активизация ЦМВИ с выделением вируса из носоглотки или урогенитального тракта. В случае глубоких иммунологических нарушений при наследственной предрасположенности к данной патологии происходят возобновление активной репликации вируса, виремия, диссеминация возбудителя, развитие клинически выраженного заболевания. Активность вирусной репликации, риск манифестации цитомегаловирусной инфекции, тяжесть её течения во многом определяются глубиной иммуносупрессии, прежде всего, уровнем снижения количества СD4-лимфоцитов в крови.

С ЦМВИ связан широкий спектр органных поражений: лёгких, пищеварительного тракта, надпочечников, почек, головного и спинного мозга, сетчатки глаза. У иммуносупрессивных больных ЦМВИ посмертно выявляют фиброателектаз лёгких, иногда с кистами и инкапсулированными абсцессами; эрозивно-язвенное с выраженным фиброзом подслизистого слоя поражение пищевода, толстой кишки, реже желудка и тонкой кишки; массивный, часто двусторонний некроз надпочечников; энцефаловентрикулит, некротическое поражение спинного мозга, сетчатки глаза с развитием некротического ретинита. Специфичность морфологической картины при ЦМВИ определяют крупные цитомегалоклетки, лимфогистиоцитарные инфильтраты, а также продуктивно-инфильтративные панваскулиты с цитомегалическим превращением клеток всех стенок мелких артерий и вен с исходом в склерозирование. Подобное поражение сосудов служит основой для тромбообразования, приводит к хронической ишемии, на фоне которой развиваются деструктивные изменения, сегментарные некрозы и язвы, выраженный фиброз. Распространённый фиброз - характерная особенность ЦМВ-поражения органа. У большинства больных патологический процесс, связанный с ЦМВ, носит генерализованный характер.

Клиническая картина (симптомы) цитомегаловирусной инфекции

Инкубационный период при заражении ЦМВ составляет 2–12 нед.

Классификация

Общепринятой классификации ЦМВИ не существует. Целесообразна следующая классификация заболевания.

Врождённая ЦМВИ:
- бессимптомная форма;
- манифестная форма (цитомегаловирусная болезнь).
Приобретённая ЦМВИ.
- Острая ЦМВИ.
– бессимптомная форма;
– цитомегаловирусный мононуклеоз;
- Латентная ЦМВИ.
- Активная ЦМВИ (реактивация, реинфекция):
– бессимптомная форма;
– ЦМВ-ассоциированный синдром;
– манифестная форма (цитомегаловирусная болезнь).

Основные симптомы цитомегаловирусной инфекции

При врождённой ЦМВИ характер поражения плода зависит от срока заражения. Острая цитомагалия у матери в первые 20 недель беременности может привести к тяжёлой патологии плода, результатом которой становятся самопроизвольный выкидыш, внутриутробная гибель плода, мёртворождение, пороки, в большинстве случаев несовместимые с жизнью. При заражении цитомегаловирусом в поздние сроки беременности прогноз для жизни и нормального развития ребёнка более благоприятен.

Клинически выраженная патология в первые недели жизни имеет место у 10–15% инфицированных ЦМВ новорождённых. Для манифестной формы врождённой цитомегаловирусной инфекции характерны гепатоспленомегалия, стойкая желтуха, геморрагическая или пятнисто-папулёзная сыпь, выраженная тромбоцитопения, повышение активности АЛТ и уровня прямого билирубина в крови, повышенный гемолиз эритроцитов.

Дети часто рождаются недоношенными, с дефицитом массы тела, признаками внутриутробной гипоксии. Характерна патология ЦНС в виде микроцефалии, реже гидроцефалии, энцефаловентрикулита, судорожного синдрома, снижения слуха. Цитомегаловирусная инфекция - основная причина врождённой глухоты. Возможны энтероколит, фиброз поджелудочной железы, интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с фиброзом слюнных желёз, интерстициальная пневмония, атрофия зрительного нерва, врождённая катаракта, а также генерализованное поражение органов с развитием шока, ДВС-синдрома и смерти ребёнка. Риск летального исхода в первые 6 нед жизни новорождённых с клинически выраженной ЦМВИ составляет 12%. Около 90% выживших детей, страдавших манифестной ЦМВИ, имеют отдалённые последствия заболевания в виде снижения умственного развития, нейросенсорной глухоты или двустороннего снижения слуха, нарушения восприятия речи при сохранении слуха, судорожного синдрома, парезов, снижения зрения.

При внутриутробном заражении цитомегаловирусом возможна бессимптомная форма инфекции с низкой степенью активности, когда вирус присутствует только в моче или слюне, и высокой степенью активности, если вирус определяют в крови. В 8–15% случаях антенатальная ЦМВИ, не проявляясь яркой клинической симптоматикой, ведёт к формированию поздних осложнений в виде ухудшения слуха, снижения зрения, судорожных расстройств, задержки физического и умственного развития. Фактором риска развития заболевания с поражением ЦНС служит стойкое наличие в цельной крови ДНК ЦМВ в период от момента рождения ребёнка до 3 мес жизни. Дети с врождённой ЦМВИ должны находиться под медицинским наблюдением в течение 3–5 лет, так как нарушение слуха может прогрессировать в первые годы жизни, а клинически значимые осложнения - сохраняться и через 5 лет после рождения.

При отсутствии отягощающих факторов интранатальная или ранняя постнатальная ЦМВИ протекает бессимптомно, проявляется клинически лишь в 2–10% случаях, чаще в виде пневмонии. У недоношенных ослабленных детей с низким весом при рождении, заражённых цитомегаловирусом во время родов или в первые дни жизни путём гемотрансфузий, уже к 3–5-й недели жизни развивается генерализованное заболевание, проявлениями которого служат пневмония, затяжная желтуха, гепатоспленомегалия, нефропатия, поражение кишечника, анемия, тромбоцитопения. Заболевание носит длительный рецидивирующий характер.

Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на возраст 2–4 мес.

Клиническая картина приобретённой цитомегаловирусной инфекции у детей старшего возраста и взрослых зависит от формы инфекции (первичное заражение, реинфекция, реактивация латентного вируса), путей заражения, наличия и степени выраженности иммуносупрессии. Первичное инфицирование цитомегаловирусом иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно и лишь в 5% случаев в виде мононуклеозоподобного синдрома, отличительными признаками которого выступают высокая лихорадка, выраженный и длительный астенический синдром, в крови - относительный лимфоцитоз, атипичные лимфоциты. Ангина и увеличение лимфатических узлов не характерны. Заражение вирусом путём гемотрансфузий или при трансплантации инфицированного органа приводит к развитию острой формы заболевания, включающего высокую лихорадку, астению, боли в горле, лимфаденопатию, миалгию, артралгию, нейтропению, тромбоцитопению, интерстициальную пневмонию, гепатит, нефрит и миокардит. При отсутствии выраженных иммунологических нарушений острая ЦМВИ переходит в латентную с пожизненным присутствием вируса в организме человека. Развитие иммуносупрессии ведёт к возобновлению репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и возможной манифестации заболевания. Повторное попадание вируса в организм человека на фоне иммунодефицитного состояния также может быть причиной виремии и развития клинически выраженной ЦМВИ. При реинфекции манифестация ЦМВИ происходит чаще и протекает более тяжело, чем при реактивации вируса.

Для ЦМВИ у иммуносупрессивных лиц характерно постепенное в течение нескольких недель развитие заболевания, появление симптомов-предвестников в виде быстрой утомляемости, слабости, потери аппетита, значительного снижения веса, длительной волнообразной лихорадки неправильного типа с подъёмами температуры тела выше 38,5 °C, реже - потливости по ночам, артралгии и миалгии.

Данный комплекс симптомов носит название «ЦМВ-ассоциированный синдром».

У детей младшего возраста начало заболевания может протекать без выраженного начального токсикоза при нормальной или субфебрильной температуре.

С ЦМВИ связан широкий спектр органных поражений, одними из первых страдают лёгкие. Появляется постепенно усиливающийся сухой или малопродуктивный кашель, умеренная одышка, нарастают симптомы интоксикации. Рентгенологические признаки лёгочной патологии могут отсутствовать, но в период разгара болезни часто на фоне деформированного усиленного лёгочного рисунка определяют двусторонние мелкоочаговые и инфильтративные тени, расположенные преимущественно в средних и нижних отделах лёгких. При несвоевременной постановке диагноза возможно развитие ДН, РДС и летальный исход. Степень поражения лёгких у больных ЦМВИ варьирует от минимально выраженной интерстициальной пневмонии до распространённого фиброзирующего бронхиолита и альвеолита с формированием двустороннего полисегментарного фиброза лёгких.

Нередко вирус поражает пищеварительный тракт. Цитомегаловирус - основной этиологический фактор язвенных дефектов пищеварительного тракта у больных ВИЧ-инфекцией. Типичными признаками ЦМВ-эзофагита выступают лихорадка, загрудинная боль при прохождении пищевого комка, отсутствие эффекта противогрибковой терапии, наличие неглубоких округлых язв и/или эрозий в дистальном отделе пищевода. Поражение желудка характеризуется наличием острых или подострых язв. Клиническая картина ЦМВ-колита или энтероколита включает диарею, стойкие абдоминальные боли, болезненность толстой кишки при пальпации, значительное снижение массы тела, выраженную слабость, повышение температуры. Колоноскопия выявляет эрозии и изъязвления слизистой оболочки кишки. Гепатит - одна из основных клинических форм ЦМВИ при трансплацентарном заражении ребёнка, у реципиентов после пересадки печени, больных, инфицированных вирусом во время гемотрансфузий. Особенность поражения печени при ЦМВИ - частое вовлечение в патологический процесс желчных путей. ЦМВ-гепатит характеризуется мягким клиническим течением, но при развитии склерозирующего холангита возникают боли в верхней части живота, тошнота, диарея, болезненность печени, повышение активности ЩФ и ГГТТ, возможен холестаз.

Поражение печени носит характер гранулематозного гепатита, в редких случаях наблюдают выраженный фиброз и даже цирроз печени. Патология поджелудочной железы у больных ЦМВИ обычно протекает бессимптомно или со стёртой клинической картиной при повышении концентрации амилазы в крови. Высокой чувствительностью к ЦМВ обладают клетки эпителия мелких протоков слюнных желёз, преимущественно околоушных. Специфические изменения в слюнных железах при ЦМВИ у детей встречаются в подавляющем большинстве случаев. Для взрослых больных ЦМВИ сиалоаденит не характерен.

Цитомегаловирус - одна из причин патологии надпочечников (часто у больных ВИЧ-инфекцией) и развития вторичной надпочечниковой недостаточности, проявляющейся стойкой гипотонией, слабостью, похуданием, анорексией, нарушением работы кишечника, рядом психических отклонений, реже - гиперпигментацией кожи и слизистых. Наличие у больного ДНК ЦМВ в крови, а также стойкой гипотонии, астении, анорексии требует определения уровня калия, натрия и хлоридов в крови, проведения гормональных исследований для анализа функциональной активности надпочечников. ЦМВ-адреналит характеризуется первоначальным поражением мозгового слоя с переходом процесса на глубокие, а в дальнейшем - и на все слои коры.

Манифестная ЦМВИ нередко протекает с поражением нервной системы в виде энцефаловентрикулита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии нижних конечностей. Для ЦМВ-энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией характерны скудная неврологическая симптоматика (непостоянные головные боли, головокружение, горизонтальный нистагм, - парез глазодвигательного нерва, невропатии лицевого нерва), но выраженные изменения в психическом статусе (личностные изменения, грубые нарушения памяти, снижение способности к интеллектуальной деятельности, резкое ослабление психической и двигательной активности, нарушение ориентировки в месте и времени, анозогнозии, снижение контроля за функцией тазовых органов). Мнестико-интеллектуальные изменения нередко достигают степени деменции. У детей, перенёсших ЦМВ-энцефалит, также выявляют замедление психического и умственного развития.

Исследования спинно-мозговой жидкости (СМЖ) показывают повышенное количество белка, отсутствие воспалительной реакции или мононуклеарный плеоцитоз, нормальное содержание глюкозы и хлоридов. Клиническая картина полинейропатии и полирадикулопатии характеризуется болевым синдромом в дистальных отделах нижних конечностей, реже в поясничной области в сочетании с чувством онемения, парастезией, гиперестезией, каузалгией, гиперпатией. При полирадикулопатии возможен вялый парез нижних конечностей, сопровождающийся снижением болевой и тактильной чувствительности в дистальных отделах ног. В СМЖ больных полирадикулопатией выявляют повышение содержания белка, лимфоцитарный плеоцитоз.

Цитомегаловирусу принадлежит ведущая роль в развитии миелита у ВИЧ-инфицированных пациентов. Поражение спинного мозга носит диффузный характер и выступает поздним проявлением ЦМВИ. В дебюте заболевание имеет клиническую картину полинейропатии или полирадикулопатии, в дальнейшем, в соответствии с преимущественным уровнем поражения спинного мозга, развиваются спастическая тетраплегия или спастический парез нижних конечностей, появляются пирамидные знаки, значительное снижение всех видов чувствительности, в первую очередь в дистальных отделах ног; трофические нарушения. Все больные страдают грубыми расстройствами функции тазовых органов, в основном, по центральному типу. В СМЖ определяют умеренное повышение содержания белка, лимфоцитарный плеоцитоз.

ЦМВ-ретинит - самая частая причина потери зрения у больных ВИЧ-инфекцией. Данная патология описана также у реципиентов органов, детей с врождённой ЦМВИ, в единичных случаях - у беременных. Больные предъявляют жалобы на плавающие точки, пятна, пелену перед взором, снижение остроты и дефекты полей зрения. При офтальмоскопии на сетчатке по периферии глазного дна выявляют очаги белого цвета с геморрагиями по ходу ретинальных сосудов. Прогрессирование процесса ведёт к формированию диффузного обширного инфильтрата с зонами ретинальной атрофии и очагами кровоизлияний по поверхности поражения. Начальная патология одного глаза через 2–4 мес приобретает двусторонний характер и в отсутствие этиотропной терапии приводит в большинстве случаев к потере зрения. У больных ВИЧ-инфекцией, имеющих в анамнезе ЦМВ-ретинит, на фоне ВААРТ возможно развитие увеита как проявления синдрома восстановления иммунной системы.

Сенсорноневральная глухота имеет место у 60% детей с клинически выраженной врождённой ЦМВИ. Снижение слуха возможно и у взрослых ВИЧ-инфицированных лиц с манифестной ЦМВИ. В основе связанных с ЦМВ дефектов слуха лежит воспалительное и ишемическое повреждение улитки и слухового нерва.

Ряд работ демонстрируют роль ЦМВ как этиологического фактора патологии сердца (миокардит, дилатационная кардипатия), селезёнки, лимфатических узлов, почек, костного мозга с развитием панцитопении. Интерстициальный нефрит, обусловленный ЦМВИ, как правило, протекает без клинических проявлений. Возможны микропротеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия, редко вторичный нефротический синдром и почечная недостаточность. У больных ЦМВИ часто регистрируют тромбоцитопению, реже умеренную анемию, лейкопению, лимфопению и моноцитоз.

Диагностика цитомегаловирусной инфекции

Клинический диагноз ЦМВ-заболевания требует обязательного лабораторного подтверждения.

Исследование крови пациента на наличие специфических антител класса IgM и/или антител класса IgG недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения манифестной формы заболевания. Наличие анти-ЦМВ IgG в крови означает лишь факт встречи с вирусом.

Антитела IgG новорождённый получает от матери, и они не служат доказательством заражения ЦМВ. Количественное содержание IgG антител в крови не коррелирует ни с наличием заболевания, ни с активной бессимптомной формой инфекции, ни с риском внутриутробного заражения ребёнка. Лишь увеличение в 4 и более раз количества анти-ЦМВ IgG в «парных сыворотках» при обследовании с интервалом в 14–21 сут имеет определённое диагностическое значение.

Отсутствие анти-ЦМВ IgG в сочетании с наличием специфических IgM антител свидетельствует об острой ЦМВИ. Выявление анти-ЦМВ IgM у детей первых недель жизни - важный критерий внутриутробного заражения вирусом, однако серьёзным недостатком определения IgM антител служит их частое отсутствие при наличии активного инфекционного процесса и нередкие ложноположительные результаты. О наличии острой ЦМВИ свидетельствуют нейтрализирующие IgM антитела, присутствующие в крови не более 60 сут от момента заражения вирусом. Определение индекса авидности анти-ЦМВ IgG, характеризующего скорость и прочность связывания антигена с антителом, имеет определённую диагностическую и прогностическую ценность. Выявление низкого индекса авидности антител (менее 0,2 или менее 30%) подтверждает недавнее (в течение 3 мес) первичное заражение вирусом. Наличие низкоавидных антител у беременной служит маркёром высокого риска транспланцентарной передачи возбудителя плоду. В то же время отсутствие низкоавидных антител не исключает полностью недавнюю инфекцию.

Вирусологический метод, основанный на выделении ЦМВ из биологических жидкостей на культуре клеток, является специфическим, но трудоёмким, длительным, дорогим и малочувствительным методом диагностики ЦМВИ.

В практическом здравоохранении используют быстрый культуральный метод обнаружения вирусного антигена в биологических материалах путём анализа инфицированных клеток культуры. Выявление ранних и сверхранних антигенов ЦМВ показывает наличие у больного активного вируса.

Однако методы выявления антигенов уступают по чувствительности молекулярным методам, основанным на ПЦР, дающим возможность прямого качественного и количественного обнаружения ДНК ЦМВ в биологических жидкостях и тканях в кратчайшие сроки. Клиническое значение определения ДНК или антигена ЦМВ в различных биологических жидкостях не одинаково.

Присутствие возбудителя в слюне выступает лишь маркёром инфицированности и не свидетельствует о существенной вирусной активности. Наличие ДНК или антигена ЦМВ в моче доказывает факт заражения и определённую вирусную активность, что имеет значение, в частности, при обследовании ребёнка в первые недели его жизни. Наиболее важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК или антигена вируса в цельной крови, свидетельствующее о высокоактивной репликации вируса и его этиологической роли в имеющейся органной патологии. Выявление ДНК ЦМВ в крови беременной женщины - основной маркёр высокого риска заражения плода и развития врождённой ЦМВИ. Факт заражения плода доказывают наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости или пуповинной крови, а после рождения ребёнка подтверждают обнаружением ДНК вируса в любой биологической жидкости в первые 2 нед жизни. Манифестную ЦМВИ у детей первых месяцев жизни обосновывают наличием ДНК ЦМВ в крови, у иммуносупрессивных лиц (реципиентов органов, больных ВИЧ-инфекцией) необходимо устанавливать количество ДНК вируса в крови. Достоверно указывает на цитомегаловирусную природу заболевания содержание ДНК ЦМВ в цельной крови, равное 3,0 и более log10 в 105 лейкоцитах. Количественное определение ДНК ЦМВ в крови имеет и большое прогностическое значение. Появление и постепенное повышение содержания ДНК ЦМВ в цельной крови существенно опережает развитие клинической симптоматики. Обнаружение цитомегалоклеток при гистологическом исследовании биопсийных и аутопсийных материалов подтверждает цитомегаловирусную природу органной патологии.

Стандарт диагностики

Обследование беременных женщин для установления наличия активной ЦМВИ и степени риска вертикальной передачи вируса плоду.

Определение количества анти-ЦМВ IgG в крови с интервалом в 14–21 сут.
Исследование амниотической жидкости или пуповинной крови на наличие ДНК ЦМВ (по показаниям).

Исследования крови и мочи на наличие ДНК или интигена вируса проводят планово не менее двух раз за время беременности или по клиническим показаниям.

Обследование новорождённых для подтверждения антенатального инфицирования ЦМВ (врождённой ЦМВИ).

Исследование мочи или соскоба со слизистой ротовой полости на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса в первые 2 нед жизни ребёнка.
Исследование цельной крови на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса в первые 2 нед жизни ребёнка, при положительном результате показано количественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови.
Исследование крови на наличие антител класса IgМ к ЦМВ методом ИФА.
Определение количества IgG-антител в крови с интервалом 14–21 сут.

Возможно проведение исследования крови матери и ребёнка на анти-ЦМВ IgG для сравнения количества IgG антител в «парных сыворотках».

Обследование детей для подтверждения интранатального или раннего постнатального заражения ЦМВ и наличия активной ЦМВИ (при отсутствии вируса в крови, моче или слюне, анти-ЦМВ IgМ в течение первых 2 нед жизни).

Исследование мочи или слюны на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса в первые 4–6 нед жизни ребёнка.
Исследование цельной крови на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса в первые 4–6 нед жизни ребёнка, при положительном результате показано количественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови.
Исследование крови на наличие антител класса IgМ к ЦМВ методом ИФА.

Обследование детей раннего возраста, подростков, взрослых лиц при подозрении на острую ЦМВИ.

Исследование цельной крови на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса.
Исследование мочи на наличие ДНК ЦМВ или антигена вируса.
Исследование крови на наличие антител класса IgМ к ЦМВ методом ИФА.
Определение индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ методом ИФА.
Определение количества IgG антител в крови с интервалом в 14–21 сут.

Обследование больных при подозрении на активную ЦМВИ и манифестную форму заболевания (ЦМВ-болезнь).

Исследование цельной крови на наличие ДНК ЦМВ или антигена ЦМВ с обязательным количественным определением содержания ДНК ЦМВ в крови.
Определение ДНК ЦМВ в СМЖ, плевральной жидкости, жидкости от бронхоальвеолярного лаважа, биоптатах бронхов и органов при наличии соответствующей органной патологии.
Гистологическое исследование биопсийных и аутопсийных материалов на присутствие цитомегалоклеток (окраска гематоксилином и эозином).

Дифференциальная диагностика цитомегаловирусной инфекции

Дифференциальную диагностику врождённой ЦМВИ проводят с краснухой, токсоплазмозом, неонатальным герпесом, сифилисом, бактериальной инфекцией, гемолитической болезнью новорождённых, родовой травмой и наследственными синдромами. Решающее значение играет специфическая лабораторная диагностика заболевания в первые недели жизни ребёнка, гистологическое исследование плаценты с привлечением молекулярных методов диагностики. При мононуклеозоподобном заболевании исключают инфекции, вызываемые ЭБВ, герпесвирусами 6 и 7 типов, острую ВИЧ-инфекцию, а также стрептококковый тонзиллит и дебют острого лейкоза. В случае развития ЦМВ-заболевания органов дыхания у детей раннего возраста дифференциальную диагностику следует провести с коклюшем, бактериальным трахеитом или трахеобронхитом и герпетическим трахеобронхитом. У больных с иммунодефицитом манифестную ЦМВИ следует дифференцировать с пневмоцистной пневмонией, туберкулёзом, токсоплазмозом, микоплазменной пневмонией, бактериальным сепсисом, нейросифилисом, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, лимфопролиферативными заболеваниями, грибковыми и герпетическими инфекциями, ВИЧ-энцефалитом. Полинейропатия и полирадикулопатия ЦМВ-этиологии требует дифференцировки с полирадикулопатией, вызванной герпесвирусами, синдромом Гийена–Барре, токсической полинейропатией, связанной с приёмом ЛС, алкоголя и наркотических, психотропных веществ. С целью своевременной постановки этиологического диагноза, наряду с оценкой иммунного статуса, стандартными лабораторными анализами, МРТ головного и спинного мозга, проводят исследование крови на наличие ДНК ЦМВ, инструментальные обследования с исследованием СМЖ, лаважной жидкости, плеврального выпота, биопсийных материалов на наличие в них ДНК возбудителей.

Показания к консультации других специалистов

Показаниями к консультации специалистов больных ЦМВИ служат тяжёлое поражение лёгких (пульмонолог и фтизиатр), ЦНС (невролог и психиатр), зрения (офтальмолог), органов слуха (отоларинголог) и костного мозга (онкогематолог).

Пример формулировки диагноза

Диагноз манифестной ЦМВИ формулируют следующим образом:

Острая цитомегаловирусная инфекция, цитомегаловирусный мононуклеоз;
- врождённая цитомегаловирусная инфекция, манифестная форма;
- ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4 В (СПИД): манифестная цитомегаловирусная инфекция (пневмония, колит).

Показания к госпитализации

При клинически выраженном ЦМВ-заболевании показана госпитализация.

Лечение цитомегаловирусной инфекции

Режим. Диета

Особого режима и диеты для больных ЦМВИ не требуется, ограничения устанавливают исходя из состояния больного и локализации поражения.

Медикаментозное лечение

Лекарственные средства, эффективность которых доказана контролируемыми исследованиями при лечении и профилактике ЦМВ-заболевания, выступают противовирусные препараты ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет натрия, цидофовир. Препараты интерферонового ряда и иммунокорректоры при цитомегаловирусной инфекции не эффективны.

При активной ЦМВИ (наличии ДНК ЦМВ в крови) у беременных препарат выбора - иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (неоцитотект). Для профилактики вертикального заражения вирусом плода препарат назначают по 1 мл/кг в сутки внутривенно капельно 3 введения с интервалом в 1–2 нед.

С целью предупреждения манифестации заболевания у новорождённых с активной ЦМВИ или при манифестной форме заболевания с незначительными клиническими проявлениями показан неоцитотект по 2–4 мл/кг в сутки 6 введений (через 1 или 2 дня). При наличии у детей помимо ЦМВИ других инфекционных осложнений вместо неоцитотекта возможно применение пентаглобина по 5 мл/кг ежедневно 3 дня с повторением при необходимости курса или иных иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Применение неоцитотекта в качестве монотерапии у больных, страдающих манифестной, угрожающей жизни или наступлением тяжёлых последствий ЦМВИ, не показано.

Ганцикловир и валганцикловир - препараты выбора для лечения, вторичной профилактики и предупреждения манифестной ЦМВИ. Лечение манифестной ЦМВИ ганцикловиром проводят по схеме: 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч на протяжении 14–21 сут у больных ретинитом; 3–4 нед - при поражении лёгких или пищеварительного тракта; 6 нед и более - при патоло- гии ЦНС. Валганцикловир применяют внутрь в терапевтической дозе 900 мг 2 раза в сутки для лечения ретинита, пневмонии, эзофагита, энтероколита ЦМВ-этиологии. Длительность приёма и эффективность валганцикловира идентичны парентеральной терапии ганцикловиром. Критериями эффективности лечения служат нормализация состояния пациента, отчётливая положительная динамика по результатам инструментальных исследований, исчезновение ДНК ЦМВ из крови. Эффективность ганцикловира у больных с ЦМВ-поражением головного и спинного мозга меньшая, прежде всего, из-за поздней постановки этиологического диагноза и несвоевременного начала терапии, когда уже присутствуют необратимые изменения ЦНС. Эффективность ганцикловира, частота и выраженность побочных эффектов при лечении детей, страдающих ЦМВ-заболеванием, сравнимы с показателями для взрослых больных.

При развитии у ребёнка угрожающей жизни манифестной ЦМВИ применение ганцикловира необходимо. Для лечения детей с манифестной неонатальной ЦМВИ ганцикловир назначают в дозе 6 мг/кг внутривенно каждые 12 ч в течение 2 нед, далее при наличии начального эффекта терапии препарат применяют в дозе 10 мг/кг через день в течение 3 мес.

При сохранении состояния иммунодефицита рецидивы ЦМВ-болезни неизбежны. ВИЧ-инфицированным больным, прошедшим лечение манифестной ЦМВИ, для профилактики рецидива заболевания назначают поддерживающую терапию (900 мг/сут) или ганцикловиром (5 мг/кг в сутки). Поддерживающее лечение у больных ВИЧ-инфекцией, перенёсших ЦМВ-ретинит, проводят на фоне ВААРТ до момента повышения количества СD4-лимфоцитов более 100 кл в 1 мкл, сохраняющегося не менее 3 мес. Длительность поддерживающего курса при других клинических формах ЦМВИ должна быть не менее одного месяца. При рецидиве заболевания назначают повторный терапевтический курс. Лечение увеита, развившегося при восстановлении иммунной системы, предусматривает системное или периокулярное введение стероидов.

В настоящее время у больных с активной цитомегаловирусной инфекцией рекомендуют стратегию «упреждающей» этиотропной терапии для предотвращения манифестации заболевания.

Критериями для назначения превентивной терапии служит наличие у больных глубокой иммуносупрессии (при ВИЧ-инфекции - количество CD4-лимфоцитов в крови менее 50 кл в 1 мкл) и определение ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации более 2,0 lg10 ген/мл или выявление ДНК ЦМВ в плазме. Препарат выбора для профилактики манифестной ЦМВИ - валганцикловир, применяемый в дозе 900 мг/сут. Длительность курса составляет не менее месяца. Критерием прекращения терапии служит исчезновение ДНК ЦМВ из крови. У реципиентов органов превентивную терапию проводят в течение нескольких месяцев после трансплантации. Побочные эффекты ганцикловира или валганцикловира: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышение сывороточного уровня креатинина, кожная сыпь, зуд, диспепсические явления, реактивный панкреатит.

Стандарт лечения

Лечебный курс: ганцикловир 5 мг/кг 2 раза в сутки или валганцикловир 900 мг 2 раза в сутки, длительность терапии составляет 14–21 сут и более до исчезновения симптомов заболевания и ДНК ЦМВ из крови. При рецидиве заболевания проводят повторный лечебный курс.

Поддерживающая терапия: валганцикловир 900 мг/сут не менее месяца.

Превентивная терапия активной ЦМВИ у иммуносупрессивных больных с целью профилактики развития ЦМВ-заболевания: валганцикловир 900 мг/сут в течение не менее месяца до отсутствия ДНК ЦМВ в крови.

Превентивная терапия активной ЦМВИ во время беременности с целью профилактики вертикального заражения плода: неоцитотект 1 мл/кг в сутки внутривенно 3 введения с интервалом в 2–3 нед.

Превентивная терапия активной ЦМВИ у новорождённых, детей младшего возраста для предупреждения развития манифестной формы заболевания: неоцитотект 2–4 мл/кг в сутки внутривенно 6 введений под контролем наличия ДНК ЦМВ в крови.

Прогноз

При ранней поставке диагноза ЦМВ-пневмонии, эзофагита, колита, ретинита, полинейропатии и своевременном начале этиотропной терапии прогноз для жизни и сохранения трудоспособности благоприятен. Позднее выявление цитомегаловирусной патологии сетчатки и развитие её обширного поражения ведёт к стойкому снижению зрения или к его полной потере. ЦМВ-поражение лёгких, кишечника, надпочечников, головного и спинного мозга могут стать причиной инвалидности пациентов или привести к летальному исходу.

Примерные сроки нетрудоспособности

Трудоспособность больных с ЦМВ-заболеванием нарушается не менее чем на 30 сут.

Диспансеризация

Женщины во время беременности проходят лабораторное обследование для исключения активной цитомегаловирусной инфекции. Дети младшего возраста, инфицированные ЦМВИ антенатально, наблюдаются невропатологом, отоларингологом и офтальмологом.

Дети, перенёсшие клинически выраженную врождённую ЦМВИ, находятся на диспансерном учёте у невропатолога. Больные после пересадки костного мозга, других органов в первый год после трансплантации должны не реже 1 раза в месяц проходить обследование на наличие ДНК ЦМВ в цельной крови. Больные ВИЧ-инфекцией, имеющие количество СD4-лимфоцитов менее 100 кл в 1 мкл, должны осматриваться офтальмологом и проходить обследование на количественное содержание ДНК ЦМВ в клетках крови не реже одного раза в 3 мес.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции

Профилактические мероприятия в отношении ЦМВИ должны быть дифференцированы в зависимости от группы риска. Необходимо консультирование беременных женщин (особенно серонегативных) по проблеме цитомегаловирусной инфекции и рекомендации по использованию барьерных контрацептивов при половых контактах, соблюдению правил личной гигиены при уходе за детьми младшего возраста. Желателен временный перевод беременных серонегативных женщин, работающих в домах ребёнка, детских стационарных отделениях и учреждениях ясельного типа, на работу, не связанную с опасностью их заражения ЦМВ. Важной мерой профилактики ЦМВИ в трансплантологии является подбор серонегативного донора, если серонегативен реципиент. Запатентованной антицитомегаловирусной вакцины в настоящее время не существует.

клинический случай

© Д. о. Маркова, М. о. Ревнова, Р.А. Насыров

ГБоУ ВПо «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» минздрава россии

Резюме. Цитомегаловирусная инфекция желудочно-кишечного тракта является относительно распространенным проявлением у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, ВИЧ-инфицированных или реципиентов органов и тканей. Однако в некоторых случаях, у иммунокомпетентных лиц также может развиваться цитомегаловирусная болезнь с поражением кишечной стенки. В особенности недавние исследования выявили потенциальную связь между ЦМВ-индуцированным колитом и различными формами воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Стандартная диагностика цитомегаловирусной инфекции в биопсийном материале основана на выявлении типичных внутриядерных включений при окраске гематоксилин-эозином. Однако чувствительность данного метода для диагностики ЦМВ низкая. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала является чувствительным и высокоспецифичным методом. В настоящее время считается, что метод иммуногистохимии для диагностики ЦМВ является «золотым» стандартом. Некоторыми авторами сделан вывод, что наличие ЦМВ инфекции играет важную роль в усугублении течения болезни в группе больных ВЗК. Эти исследования предполагают, что у некоторых пациентов цитомегаловирусное поражение кишечной стенки может лежать в основе рефрактерного к терапии течения ВЗК.

Ключевые слова: цитомегаловирус; воспалительные заболевания кишечника; иммуногистохимический метод.

УДК: 616.34-002+616.9

цитомегаловирусная инфекция у вольных с воспалительными заболеваниями кишечника

Герпес (от греч. herpes - ползучий) - одна из наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека . Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом . По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8 %) после гепатита (35,8 %) . На сегодняшний день открыто более 80 представителей семейства вирусов герпеса (Herpesviridae), из которых 8 типов патогенны для людей. Все 8 типов представлены ДНК-содержащими вирусами с единой морфологией, не дифференцируемой при электронной микроскопии .

Цитомегаловирус (ЦМВ) - это важный человеческий патоген, вызывающий различные синдромы, от асимптоматического течения инфекции до жизнеугрожающих органных поражений. Цитомегалови-русная инфекция желудочно-кишечного тракта является относительно распространенным проявлением у больных, получающих иммуносу-прессивную терапию, ВИЧ-инфицированных или реципиентов органов и тканей . Однако в некоторых случаях, у иммунокомпетентных лиц также может развиваться цитомегаловирусная болезнь с поражением кишечной стенки. В особенности недавние исследования выявили потенциальную связь между ЦМВ-индуцированным колитом и различными формами воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) .

ЦМВ представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae. При размножении ЦМВ действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цито-плазматическими включениями . Так, в Великобритании и США серопозитивны 40-60 % взрослого населения среднего и высокого социально-экономического уровня (в популяции с низким социальным статусом - 80 %). В развивающихся странах распространенность ЦМВ-инфекции еще более высокая - 80 % детей и почти все взрослое население . Хотя ЦМВ - широко распространенный возбудитель и большинство людей заражаются им на каком-то этапе своей жизни, данный вирус не отличается высокой контагиозностью, и для его передачи требуется близкий или интимный контакт между людьми с инфицированными секретами (кровь, моча, слюна, сперма, цервикальное отделяемое и т. д.) . Считается, что почти в половине (43-53 %) случаев источником ЦМВ для взрослых являются инфицированные дети, которые в течение многих лет выделяют вирус с мочой и слюной . Поэтому к группе повышенного риска инфицирования относятся женщины, работающие с детьми в детских садах и других дошкольных учреждениях. В США ежегодно частота ЦМВ-инфицирования в таких группах составляет 8-20 %, тогда как в обычной популяции - 3-5 %.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Другие пути передачи инфекции среди взрослых - при сексуальных контактах, переливании препаратов крови, пересадке органов и тканей .

При любом пути инфицирования размножение вируса происходит в клетках эпителиального происхождения. В результате этого при световой микроскопии в ядре появляются включения с диаметром, близким 10 мкм. Они вначале оксифильны, позднее становятся базофильными. Вокруг этих включений имеется зона просветления вещества ядра. Наряду с этим возникают более мелкие цитоплазматические включения диаметром до 3 мкм, они обычно светло-зофильные. Необходимо подчеркнуть, что этот характерный для цитомегалии гигантоклеточный метаморфоз, обозначаемый термином «совиный глаз», определяется не сразу, а через значительный срок (до 2 месяцев и более) после заболевания .

Наибольшей степени выраженности такой метаморфоз достигает на фоне иммунодефицитных состояний. В этом случае поражаются не только эпителиальные, но и многие другие клетки.

Таким образом, стандартная диагностика цито-мегаловирусной инфекции в биопсийном материале основана на выявлении типичных внутриядерных включений при окраске гематоксилин-эозином. Однако чувствительность данного метода для диагностики ЦМВ низкая. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала является чувствительным и высокоспецифичным методом. В настоящее время считается, что метод иммуно-гистохимии для диагностики ЦМВ является «золотым» стандартом . ЦМВИ характеризуется разнообразием клинических проявлений, однако у иммунокомпетентных индивидуумов заболевание протекает, как правило, клинически бессимптомно. В редких случаях картина напоминает инфекционный мононуклеоз, клинические проявления которого невозможно отличить от мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр. Около 10 % всех случаев инфекционного мононуклеоза обусловлено ЦМВ .

Особое внимание обращено на способность ЦМВ и ВПГ повреждать клеточный иммунитет, оказывая иммуносупрессивное воздействие на организм и проявляя этим свой онкогенный потенциал . В период обострения происходит активизация вирусов. К тому же, длительная персистенция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, однако же и вторичный иммунодефицит способствует активации самих вирусов.

Длительная же персистенция вирусов приводит к необратимости клеточных и тканевых процессов в органах и системах с последующим апоптозом. Так, по последним данным литературы, реактивация

герпес-вирусов в ганглиях тройничного нерва и ан-тигенемия коррелирует с повышением уровня ци-токинов, в том числе ИФН^, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, что является еще одним доказательством вовлеченности системы ИФН и каскада цитокинов в патогенез реактивации латентных герпес-вирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ) .

Поэтому в патогенезе заболевания большое значение имеет иммунокомпетентность организма больного. Группой наибольшего риска для активации ЦМВ-инфекции являются лица с супрессией системы иммунитета. У таких больных часто наблюдается диссеминированная форма заболевания с вовлечением почти всех систем и органов .

Инфицирование ЦМВ и цитомегаловирусная болезнь должны быть четко разделены в представлении специалиста. Цитомегаловирусная болезнь включает в себя, помимо присутствия ЦМВ, такие клинические симптомы, как лихорадка, лейкопения и вовлечение органа-мишени . Поражение кишечной трубки является наиболее распространенной формой ЦМВИ с поражением гастроинте-стинальной системы. Хотя инфекция может иметь любую локализацию, эзофагит и колит являются наиболее часто наблюдаемыми синдромами .

Цитомегаловирусная инфекция желудочно-кишечного тракта является относительно распространенным проявлением у больных, получающих имму-носупрессивную терапию, ВИЧ-инфицированных или реципиентов органов и тканей.

Однако в некоторых случаях у иммунокомпе-тентных лиц также может развиваться цитомегало-вирусная болезнь с поражением кишечной стенки. В особенности недавние исследования выявили потенциальную связь между ЦМВ-индуцированным колитом и различными формами воспалительных заболеваний кишечника .

В группу ВЗК объединены два заболевания - болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Для этих заболеваний характерны различная распространенность патологического процесса в ЖКТ, разная глубина поражения слизистой оболочки кишки, определенные морфологические признаки, а также различное течение и прогноз. Несмотря на это, некоторые сходные особенности, такие как общность патогенетических механизмов развития этих заболеваний, и вследствие этого единые подходы к лечению, а также сходные клинические проявления позволяют объединять эти два заболевания в одну группу . Больные ВЗК должны рассматриваться как группа риска по манифестации ЦМВИ по нескольким причинам. Во-первых, они часто получают иммуносу-прессивную терапию (кортикостероиды, АЗА,

Таблица 1

Анамнестическая оценка предыдущих госпитализаций_

Дата Стул СОЭ мм/ч Фиброколоноскопия Терапия

Май 09 г к/образный, 2-3 р/д, примесь крови 47 Эрозивно-язвенный проктосигмоидит Салофальк, клизмы с гидрокортизоном

Октябрь-декабрь 10 г Стриктура кишки, язвенный проктосигмоидит Салофальк, а/б, индукционный курс биол-ой терапии

Июнь-июль 10 г Без динамики Салофальк, метрогил

Май 11 г Хроническая анальная трещина Салофальк, г/к внутрь 1 месяц

6-МП, ЦС-А или метотрексат). Более того, воспаление само по себе является предрасполагающим фактором, так как ЦМВ имеет явную тропность к пролиферирующим клеткам и грануляционной ткани .

Клинический случай Пациент А, 16 лет.

Анамнез жизни: ребенок от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Роды в 38 недель. Грудное вскармливание до 1 месяца, затем - смешанное. Прикормы с 3 месяцев - творог, кефир, после года - цельное молоко. Моторные навыки, нервно-психическое развитие по возрасту.

В 2003 г. перенес афтозный стоматит, отмечались высыпания на губах по типу Herpes labialis. Получал противовирусную терапию. Рецидив в 2004 и 2008 годах. С 2007 года - частые ОРВИ.

В 2004 г. (январь, ноябрь) - наблюдался инфекционистом с болями в животе, тошнотой, жидким стулом до 3 р/сут. (без примеси крови).

Летом 2008 года впервые отмечалась примесь крови в каловых массах в виде прожилок, стул кашицеобразный, 2-3 р/день.

В январе 09 года госпитализирован в хирургическое отделение с подозрением на «острый живот», с жалобами на боли в околопупочной и правой подвздошной области. В анализе крови впервые СОЭ 47 мм/ч.

Диагноз: болезнь Крона поставлен в возрасте 12 лет на основании клиниколабораторной картины и данных фиброколоноскопии. Получал противовоспалительную и гормональную терапию,

антибиотики широкого спектра действия. Проведен индукционный курс биологической терапии препаратом Инфликсимаб, по месту жительства в течение года получал только противовоспалительную терапию препаратом 5-АСК (табл. 1).

С июня 11 года наблюдается в СПбГПМА, отделение гастроэнтерологии. Поступил в тяжелом состоянии с жалобами на боли в животе, стул до 10 раз в сутки с примесью крови. Лабораторно отмечалась высокая параклиническая активность, повышение фекального кальпротектина до 875 мкг/г. Ребенку начата комплексная терапия: препаратами группы 5-АСК, иммуносупрессивная, гормональная и антибактериальная. Также начат индукционный курс биологической терапии. Фиброколоноскопия не выполнена по тяжести состояния. По ирригографии выявлен стеноз дистальных отделов толстой кишки без явлений кишечной непроходимости.

На фоне проводимой терапии стабилизировано общее состояние пациента, отмечалась положительная лабораторная динамика. Однако, через 6 месяцев от начала терапии появилась высокая гуморальная активность с повышениеи СОЭ до 48 мм/ч, усугубилась белково-калорийная недостаточность. При обследовании выявлен высокий уровень фекального кальпротектина, выполнена фиброколо-носкопия - язвенный проктосигмоидит, стриктура дистальных отделов толстой кишки, непроходимая для гастроскопа d 5 мм (табл. 2).

При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании биоптатов толстой кишки с использованием моноклональных антител к антигену цитоме-галовируса выявлена выраженная его экспрессия:

Таблица 2

Клинико-лабораторная динамика при обследовании в СПбГПМУ

0607.11г -25 % До 10 р/д, тенезмы, кровь 50 217 875 52 - а/б, 5-АСК, АЗА, г/к (пульс-терапия + внутрь), начало биологической терапии 5 мг/кг инфузии 1 и 2

08.11г. -16 % 1-2 р/д, оф 17 4 - 25 - г/к (снижение дозы), АЗА, 5-АСК, биологическая терапия 5 мг/кг, 3 инфузия

10.11г. -12 % 1 р/д, оф 36 АЗА, 5-АСК, биологическая терапия 5 мг/кг, инфузия 4

Таблица 2 (Продолжение)

Клинико-лабораторная динамика при обследовании в СПбГПМУ_

Дата Вес Стул СОЭ мм/ч ЦРБед/л ФК мкг/г PCDAI Фиброколоноскопия Терапия по результатам обследования

12.11г -12 % 1 Р/Д, лентовидный 48 10 30 Биологическая терапия 5 мг/кг, инфузия 5

02.12. -16 % 1 Р/Д, лентовидный 30 10 770 37,5 Язвенный проктосигмои-дит, стриктура дистальных отделов, непроходимая для гастроскопа d 5 мм Отмена 5 АСК и АЗА (нейтропения), а/б, г/к (пульс-терапия, внутрь), увеличение дозы биологического препарата до 10 мг/кг, инфузия 6

03.12. -16 % 1 Р/Д, лентовидный 18 отр 345 25 -

04.12г -15 % 1 Р/Д, лентовидный, примесь крови 30 5 778 20 - г/к внутрь, ганцикловир 10 мг/кг/сут 10 дней в/в

04.12. -15 % 1 р/д, лентовидный 30 отр 272 15 Частичное закрытие язвенных дефектов, стриктура проходима для колоноскопа Биологическая терапия 10 мг/кг, инфузия 7

антиген ЦМВ в виде темно-коричневых гранул выявлялся на клеточной оболочке, в цитоплазме, в ядрах клеток стромы и желез, а также в эндотелии микрососудов.

Учитывая наличие нейтропении в анализах крови, высокой параклинической активности, высокого уровня фекального кальпротектина, тяжелого язвенного поражения кишки с развитием рефрак-терности к проводимой терапии, что потребовало увеличения дозы биологического препарата, а также с учетом данных иммуногистохимии, состояние расценено как непрерывно рецидивирующее течение болезни Крона, осложненное цитомегалови-русной инфекцией.

Пациенту назначена противовирусная терапия препаратом Ганцикловир в дозе 10 мг/кг/сут в/в в течение 10 дней.

После курса терапии: снижение активности заболевания, фиброколоноскопия (выполнена тотально): выраженная положительная динамика в виде частичного закрытия язвенных дефектов, проходимости стриктуры кишки (табл. 2).

При проведенном повторном иммуногистохими-ческом исследовании биоптатов толстой кишки после курса противовирусной терапии выявлена значительно меньшая экспрессия цитомегаловируса. Антиген ЦМВ в виде гранул бледно-коричневого цвета выявлялся в цитоплазме единичных клеток стромы. Обращало также на себя внимание отсутствие антигена ЦМВ в клетках желез и эндотелии микрососудов.

Выписан с диагнозом:

Болезнь Крона толстой кишки, тяжелая форма, непрерывно рецидивирующее течение, осложненное стенозом дистального отдела толстой кишки. Цитомегаловирусная инфекция (колит).

Таким образом, рефрактерность к проводимой терапии при ВЗК у детей требует поиска причин отсутствия эффекта лечения, одной из которых может быть цитомегаловирусная инфекция. Выявление клинически значимой цитомегаловирусной инфекции у больных ВЗК требует рассмотрения вопроса о назначении пациенту противовирусной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 04, № 3.

2. Никонов А. П., Асцатурова О. Р. Цитомегаловирусая инфекция // Consilium Medicum (Педиатрия). - 2009, № 1.

3. Румянцев В. Г., Щиголева Н. Е. Болезнь Крона в детском возрасте // Consilium Medicum. - 2002. -Т. 04, № 6.

4. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей: Клинико-морфологические аспекты. - М.: Медицина, 1987. - 159 с.

5. David A. Bobak. Gastrointestinal Infection Caused by Cytomegalovirus // Current Infectious Disease Reports. - 2003. - Vol. 5. - P. 101-107.

6. DohertyP. Immunologist. - 1995. - Vol. 3(5). -P. 231-233.

7. Dubinsky M. C. Serologic and laboratory markers in prediction of the disease course in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 16(21). - P. 2604-2608.

8. Haywood L., Abernathy B. Infection // Sem Perinatol. -1998. - Vol. 22(4). - P. 260-266.

9. Herpesvirus Infections in Pregnancy //The 7th Ann. Meeting of the International Herpes Management Forum / Whitley R. J., Weber T., Pass R. Eds. - 1999. - P. 40-60.

10. Kaniel A, Lashner B. Cytomegalovirus colitis complicating inflammatory bowel disease // Am. Journal Gastroenterology. - 2006. - Vol. 101. -P. 2857-2865.

11. Karakozis S., Gongor E., Caceres M. et al. Life-threatening cytomegalovirus colitis in the immunocompetent patient: report of case and review of the literature. // Dis. Colon. Rectum. - 2001. - Vol. 44. -P. 1716-1720.

12. Klemola E., Kaariainen L. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infections mononucleosis // BMJ. - 1965. - Vol. 2. -P. 1099-1102.

13. Maha M. Maher, Mahmoud I. Nassar. Acute Cytomegalovirus Infection Is a Risk Factor in Refractory and Complicated Inflammatory Bowel Disease. - Springer Science+Business Media, LLC. - 2008.

14. Sissons J. G. P., Carmishael A.J. Clinical aspects and management of cytomegalovirus infection // J. Infection. - 2002. - Vol. 44 - P. 78-83.

CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN THE PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Markova D. O, Revnova M. O, Nasyrov R. A.

♦ Resume. Cytomegalovirus infection of the gastrointestinal tract is a relatively common occurrence in patients receiving immunosuppressive drugs, those infected with HIV, or those who are transplantant recepients. CMV infection may be diagnosed if typical intranuclear inclusion bodies are seen on standard hema-toxylin and eosin (H&E) stain. However, the sensitivity of H&E exam for CMV infection is low. Immunohistochemistry (IHC) exam performed on colon biopsy specimens is more sensitive than routine histologic exam and has excellent specificity. Currently IHC is considered the gold standard for detecting CMV CMV infection in patients with refractory or complicated IBD should be ruled out before aggressive immunosuppressive therapy for treatment-resistant disease to decrease morbidity and mortality.

♦ Key words: cytomegalovirus infection; immunohistochemistry; inflammatory bowel disease.

Маркова Дарья Олеговна - врач-педиатр, детский гастроэн- Markova Darya Olegovna - Paediatrician. Saint-Petersburg State

теролог. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg,

педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Russia. E-mail: dashkasobk @mail.ru. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: dashkasobk @mail.ru.

Насыров Руслан Абдуллаевич - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].

Ревнова Мария Олеговна - д. м. н., профессор кафедры поликлинической педиатрии, заведующая педиатрическим отделением №4. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].

NasyrovRuslan Abdullayevich - MD, PhD, Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].

Revnova Mariya Olegovna - MD, PhD, Professor, Head of the Clinical Department. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].

Вернуться к номеру

Цитомегаловирусная инфекция у больных воспалительными заболеваниями кишечника: первый клинический опыт в Донецкой области

Авторы: И.А. Зайцев, Г.Е. Полунин, А.Э. Дорофеев, Э.А. Майлян, И.В. Василенко, Ю.В. Пшеничная. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Резюме

В настоящее время воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК) - рассматриваются
как состояния с высоким риском развития инфекционных осложнений. Связано это прежде всего с широким использованием в лечении больных препаратов, вызывающих развитие иммуносупрессии. Определенное значение имеет снижение естественной резистентности из-за нарушения целостности слизистой кишечника и изменения состава микрофлоры. Наконец, не исключено, что одной из причин или по крайней мере предрасполагающих к возникновению заболевания факторов является дефект иммунной системы .

Одним из частых возбудителей оппортунистических инфекций у больных с ВЗК является цитомегаловирус (ЦМВ) . Еще в 1961 г. Powell и соавт. впервые указали на возможную связь ЦМВ и ВЗК . В настоящее время роль ЦМВ в развитии устойчивых к лечению кортико-стероидами форм ВЗК, а также некоторых хирургических осложнений признается большинством авторов . Однако до сих пор не определены критерии диагноза, не ясна роль противовирусной терапии в лечении этих больных, не конкретизированы показания к ее назначению.

Целью нашего исследования было определение взаимосвязи между наличием маркеров цитомегаловирусной инфекции и показателями, характеризующими тяжесть течения и исходы заболевания у пациентов, страдающих болезнью Крона (БК) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

Настоящая работа — первое обобщение опыта диагностики ЦМВ у больных с ВЗК в Украине.

Материалы и методы

При проспективном анализе нами была проведена оценка клинической и диагностической значимости выявления маркеров ЦМВ-инфекции у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона (табл. 1). Пациенты вовлекались в исследование по мере их поступления в гастроэнтерологическое отделение ГБ № 3 г. Донецка и проктологическое отделение Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения в случае, если им по клиническим показаниям выполнялась колоно- или ректоскопия с биопсией и они были ЦМВ-позитивными по результатам теста на наличие антител к вирусу. Основной причиной госпитализации в клинику было обострение основного заболевания.

ЦМВ-инфекция была диагностирована у 21 человека. Возраст больных колебался от 21 до 71 года, хотя большинство пациентов были молодыми (средний возраст составил 34,7 ± 2,98 года). Число мужчин и женщин было приблизительно одинаковым. У 15 пациентов (71,4 %) отмечалось хроническое течение болезни, у 6 (28,6 %) — острое. 76,2 % обследованных составили пациенты с НЯК. Давность заболевания колебалась от 1 месяца до 10 лет (в среднем около 3,5 года).

Колоноскопическая оценка распространенности поражения и степени активности ВЗК. Две трети обследованных пациентов (66,7 %) подверглись фиброколоноскопии. Воспаление было оценено по стадиям, описанным Baron с соавт. : стадия 0 — нормальная слизистая; стадия 1 — потеря сосудистого рисунка; стадия 2 — зернистая, нерыхлая слизистая; стадия 3 — кровоточивость и рыхлость слизистой; стадия 4 — спонтанное кровотечение, язвообразование. Тотальный колит диагностировали в случае, если в заболевание вовлекались проксимальные отделы толстого кишечника до печеночного угла; заболевание от селезеночного угла с поражением дистальных отделов обозначалось как левосторонний колит . Обследуемые больные в группе распределились следующим образом: у 9 больных (42,9 %) отмечалось тотальное поражение толстой кишки, у 10 (47,6 %) — левостороннее поражение толстой кишки и 2 человека (9,5 %) имели поражение как толстой, так и тонкой кишки.

Наблюдение и лечение. Пациенты наблюдались в гастроэнтерологическом отделении ГБ № 3 и проктологическом отделении Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. В качестве базовой терапии всем больным были назначены препараты 5-аминосалициловой кислоты. Иммуносупрессивную терапию получали 12 человек (57,1 %). В большинстве случаев это была местная или системная терапия глюкокортикостероидами. Один пациент получал азатиоприн.

Биопсия. Пациентам, подвергшимся фиброколоноскопии, была проведена биопсия толстой кишки с целью гистологической оценки воспалительной активности и определения наличия специфических ЦМВ-включений (биоптат помещался в нейтральный формалин), а также для обнаружения ДНК ЦМВ методом ПЦР (биоптат помещался в физиологический раствор).

Гистопатология. Биоптаты слизистой оболочки толстой кишки, фиксированные в нейтральном формалине, окрашивались гематоксилин-эозином. Эти препараты рассматривались под микроскопом с целью обнаружения характерных клеток, пораженных ЦМВ, и ядерных включений — так называемых «совиных глаз». Гистологически активность ВЗК классифицировалась согласно стандартной системе, описанной ранее S.C. Truelove Отсутствие любого значимого воспаления расценивалось как ремиссия; умеренные воспалительные инфильтраты без эпителиальных язв — как активность средней степени тяжести. Значительные воспалительные инфильтраты с эпителиальными язвами определялись как активность тяжелой степени.

Серология. Всем пациентам были проведены следующие серологические исследования: определение антител классов IgM и IgG к ЦМВ методом ИФА, ДНК ЦМВ в крови и биоптате методом ПЦР. Для серологических исследований взяли по пять миллилитров венозной крови от каждого пациента.

Критерии диагностики ЦМВ-инфекции. Положительный результат в любом из тестов (антитела IgM и IgG, ДНК ЦМВ в крови и тканях кишки, а также специфические включения в биоптатах, окрашенных гематоксилин-эозином) расценивался как случай ЦМВ-инфекции.

Результаты исследования

Антитела класса IgG были обнаружены у 19 больных (90,5 % от пациентов с диагностированной ЦМВ-инфекцией). Антитела класса IgM были выявлены у трех пациентов (14,3 %) с НЯК, двое из них были IgG- и ДНК ЦМВ-позитивными. У третьего пациента выявили только антитела класса IgM без IgG и вирусной ДНК. Вирусная ДНК в крови была обнаружена у 5 человек (23,8 %), в биоптате толстой кишки — у 8 (30,1 %).

ДНК-позитивные  пациенты были моложе и с меньшей давностью заболевания, чем ДНК-негативные. 6 из 10 больных НЯК и 4 из 5 пациентов с БК были ДНК-позитивными (соответственно 60 и 80 %) (табл. 2). У пациентов с БК ДНК вируса чаще находили в био-птате толстой кишки, в то время как при НЯК — в крови.

ДНК-позитивные  пациенты чаще имели тяжелое и осложненное течение заболевания, большая часть получала иммуносупрессивную терапию. В этой группе также была выше частота оперативных вмешательств.

Мы оценили биоптаты тканей толстой кишки от четырнадцати пациентов (66,7 %) и не смогли обнаружить специфические ЦМВ-включения ни в одном случае.

Обсуждение результатов

Цитомегаловирусная инфекция достаточно распространена в популяции, в том числе среди больных ВЗК. В Донецкой области антитела к ЦМВ выявляются приблизительно у 80 % условно здоровой популяции (табл. 3). Среди больных с ВЗК распространенность ЦМВ еще выше (в нашем исследовании — 90,5 %). Это может быть результатом трансфузий крови и кровезаменителей в анамнезе, частых эндоскопических манипуляций, которые проводятся этим больным .

ВЗК рассматривается как иммунодефицитное состояние ввиду нарушения целостности кишечной стенки, состава нормальной микрофлоры кишечника, хирургического лечения, нарушения всасывания витаминов и питательных веществ. Главным же фактором обычно является проводимая иммуносупрессивная терапия (в нашей серии наблюдений — у 57 % больных).

Наличие антител класса IgG — признак инфицированности цитомегаловирусом. В то же время наличие антител IgM несет гораздо большую нагрузку. Среди наших больных антитела этого класса выявлены у 3 пациентов (табл. 4).

У пациентов 5 и 21 выявлены -антитела к ЦМВ класса IgG в высоком титре, а также ДНК вируса в крови или биоптате, что скорее всего свидетельствует о реактивации латентной инфекции либо суперинфекции другим субтипом ЦМВ. У пациента 13 ни антитела класса IgG, ни ДНК вируса обнаружены не были, что говорит о высокой вероятности первичной инфекции. Это тем более интересно, что в литературе иногда описывают случаи, когда ЦМВ-инфекция является причиной манифестации ВЗК, провоцируя его. Данное предположение вполне вероятно с учетом небольшой продолжительности заболевания у нашего больного (2 месяца).

Наличие ДНК ЦМВ обычно рассматривают как признак активной инфекции. Из-за небольшого числа наблюдений мы не вполне можем быть уверены в правомочности наших выводов, тем не менее многие из них хорошо согласуются с данными литературы, в связи с чем позволим остановиться на них подробнее.

Во-первых, наши данные прямо указывают на то, что к развитию ЦМВ-инфекции предрасполагает иммунодефицит: среди получавших иммуносупрессивную терапию было больше ДНК-позитивных пациентов.

Во-вторых, обращает на себя внимание, что у большей части ДНК-позитивных больных имело место тяжелое течение заболевания, чаще встречался тотальный колит и осложнения. Возможно, это может служить доказательством того, что ЦМВ-инфекция играет отягощающую роль в течении ВЗК.

Во всяком случае, согласно литературным данным, нельзя отрицать тот факт, что среди состояний, послуживших показанием к хирургическому лечению у наших больных (табл. 5), практически все, за исключением поддиафрагмального абсцесса, могли быть ассоциированы с цитомегаловирусной инфекцией. Пусть роль ЦМВ в развитии полипоза пока уточняется, однако тяжелое воспаление, образование язв, свойственное ЦМВ-инфекции, вполне могло способствовать перфорации, тяжелым стриктурам кишечника и псевдополипозу.

К сожалению, ни в одном из образцов биопсий нам не удалось найти характерные для ЦМВ-инфекции изменения. Это лишний раз подтверждает, что цитомегалия хотя и является высокоспецифичным маркером ЦМВ-инфекции, встречается достаточно редко.

Наше исследование было проспективным, ни в одном случае больные не получали противовирусную терапию. Нам трудно было бы оценить ее эффективность, не имея адекватной группы сопоставления. Хотя, по данным литературы, отношение к противовирусной терапии скорее позитивное, лишь некоторые авторы не видят особой пользы от ее применения.

Таким образом, на небольшом числе наблюдений мы впервые в Украине продемонстрировали распространенность и значимость ЦМВ-инфекции среди больных с ВЗК. Нам представляется вполне очевидной связь инфекции с тяжелым и осложненным течением заболевания и то, что фактором риска ее возникновения является иммуносупрессия.

Также очевидным является несовершенство современных диагностических критериев ЦМВ-инфекции, в первую очередь таких, которые бы позволили отличить инфицирование вирусом от вызываемого им активного заболевания. Безусловно, мы нуждаемся в оценке иммунологических факторов риска ЦМВ и определения роли количественного анализа ДНК ЦМВ, изолированной из крови больного и биопсийного материала. И конечно же, мы ожидаем многоцентровых контролируемых исследований с целью оценки эффективности противовирусной терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и ЦМВ-инфекцией.

Список литературы

1. Sood A., Midha V., Sood N., Bhatia A.S., Avasthi G. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Punjab, North India // Gut. — 2003. — 52. — 1587-1590.

2. Kho Y.H., Pool M.O., Jansman F.G., Harting J.W. Pharmacotherapeutic options in inflammatory bowel disease: an update // Pharm. World Sci. — 2001. — 23. — 17-21.

3. Kishore J., Ghoshal U., Ghoshal U.C., Krishnani N. et al. Infection with cytomegalovirus in patients with inflam-matory bowel disease: prevalence, clinical signifi cance and outcome // J. Med. Microbiol. — 2004. — 53. — 1155-1160.

4. Powell R.D., Warne N.E., Levine R.S., Kirsner J.B. Cytomegalic inclusion disease and ulcerative colitis; report of a case in a young adult // Am. J. Med. — 1961. — 30. — 334-340.

5. Kaufman H.S., Kahn A.C., Iacobuzio-Donahue C., Talamini M.A. et al. Cytomegaloviral enterocolitis: clinical associations and outcome // Dis. Colon Rectum. — 1999. — 42. — 24-30.

6. Ng F.H., Chau T.N., Cheung T.C. et al. Cytomegalovirus colitis in individuals without apparent cause of immunodeficiency // Dig. Dis. Sci. — 1999. — 44. — 945-952.

7. Baron J.H., Connell A.M., Lennard-Jones J.E. Variation between observers in describing mucosal appearance in proctocolitis // Br. Med. J. — 1964. — 5375. — 89-92.

8. Pera A., Bellando P., Caldera D. et al. Colonoscopy in inflammatory bowel disease: diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score // Gastroenterology. — 1987. — 92. — 181-185.

9. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial // Br. Med. J. — 1955. — 4947. — 1041-1048.

10. Berkelhammer C. Cytomega-lovirus (CMV)-negative blood transfusions in CMV-negative inflammatory bowel disease patients // Inflamm. Bowel Dis. — 2007. — 13(9). — 1184.

11. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетической инфекции и токсоплазмоза. — К., 2002.

О чем всегда нужно помнить колопроктологу, к которому обратился пациент с хронической диареей? Среди всего прочего причиной может быть вич инфекция (СПИД). У больных с синдромом иммунодефицита хронический понос развивается в 9 случаев из 10 (это может быть вообще первый симптом СПИДа). Только вирус иммунодефицита поражает определенную популяцию иммунных клеток (Т-хелперы), а причина диареи у таких пациентов в другом, в спящем до этого возбудителе — цитомегаловирусе.

Цитомегаловирус. Не будите спящих

Он есть в организме у большинства из нас. Это одна из разновидностей герпес-вирусов. Цитомегаловирус, по разным данным, имеется у 50-80% населения старше 35 лет. Название микроорганизмов происходит от греческого «herpein», что значит «крадущийся», или «скрытый». К этой группе относятся вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, вирус Эпштайна-Барра (связан с инфекционным мононуклеозом и некоторыми видами рака), вирус ветряной оспы (возбудитель «ветрянки» и опоясывающего лишая).
При первом контакте с вирусом у человека может быть легкое недомогание, сходное с ОРВИ: слабость, насморк, головные боли. Припухают слюнные железы (вирус вообще тропен к эпителиальной ткани). Более редкие — генерализованные формы, приводят к развитию воспаления в ткани печени, почек, селезенки. Для важно помнить то, что при цитомегаловирусной инфекции может быть поражение стенок кишечника (из органов пищеварительной системы чаще всего подвержены поражению пищевод и толстая кишка).
Цитомегаловирусный колит может быть проявлением этой инфекции и чаще всего диагностируется у людей со сниженным иммунитетом. Причиной тому могут быть злокачественные новообразования (а также на фоне лучевой и химиотерапии), длительный прием кортикостероидов, приобретенные иммунодефициты (в том числе СПИД), а также воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит).
В целом, у здоровых людей цитомегаловирусный колит практически не встречается (с 1980 года есть данные только о 44 случаях, большинство этих пациентов были старше 55 лет).

Патогенез цитомегаловирусной инфекции

Еще не все в механизме этого заболевания остается изученным. Вся суть вируса как форма жизни — это нуклеиновая кислота, запакованная в белковую капсулу. Без клетки хозяина жить и размножаться вирус не может. Цитомегаловирус содержит в основе дезоксирибонуклеиновую кислоту, покрытую белковой капсулой в форме икосаэдра. Снаружи эта «посылка» покрыта белковым слоем, называемый тегументом. Тегумент же покрыт еще и липидным слоем. Такой вот «подарок» в упаковке. Липидный слой — это плата вируса за «вход» и «выход» из клетки (в эти моменты он сливается с клеточной мембраной).

Тегумент сейчас у ученых удостоен пристального внимания. Это не просто оболочка — это сложный набор белков, которые влияют на размножение вируса, маскировку от иммунной системы и переходу цитомегаловируса в «спящий режим». К тому же эти исследования помогут в разработке новых лекарств.

При цитомегаловирусном колите поражается внутренний, эндотелиальный слой толстой кишки. В дальнейшем происходит отслоение внутреннего слизистого слоя с формированием эрозий и псевдомембран. Предполагают, что вирусное поражение вызывает отек и локальную ишемию эндотелиального слоя, который по этой причине изъязвляется.

Изъязвления слизистой оболочки толстого кишечника при цитомегаловирусном колите. Автор фото: Prof.Jordanis N.Papadopaulos, BMJ Case Reports 2012

Диагностика

Решающее значение для выявления поражения цитомегаловирусом толстого кишечника будут играть: полимеразная цепная реакция (ПЦР) плазмы или цельной крови, гистологическое исследование и иммуногистохимия .
При проведении ПЦР нужно понимать возможность получения отрицательного результата (специфичность около 85%)
Традиционное гистологическое исследование с окраской гематоксилин-эозином показывает наличие крупных включений по типу «глаза совы» в ядрах и цитоплазме пораженных клеток.

Включения в ядре эндотелиальной клетки

Иммуногистохимия. Это метод микроскопического исследования тканей, основанных на их маркировке специфическими антителами. Антитела связываются с флуоресцентными красителями и ферментами, например: пероксидазой хрена (да-да: из растения, которое все знает, получают пероксидазу с самой низкой молекулярной массой). Для электронной микроскопии применяют обычно для этого коллоидное золото и ферритин.

Что беспокоит?

А беспокоит пациентов чаще всего боль в животе, кровь в кале и диарея. Симптомы очень неспецифичны. Колоноскопия выявляет эрозии слизистой, реже — наличие псевдомембран. Биопсия необходима для дифдиагностики с и псевдомембранозным и неспецифическим язвенным колитом.

Эндоскопическая картина при цитомегаловирусном колите. Автор фото: Sung Chul Park, Yoon Mi Jeen, Korean I Intern Med, из статьи «Approach to cytomegalovirus infections in patients with ulcerative colitis»

Ирригоскопия с бариевой клизмой выявляет наличие псевдомембран по «симптому большого пальца». Компьютерная томография — симптом «аккордеона» и «двойного хало». Опять же, наблюдаются как при ишемическом поражении кишечника, так и от действия токсина Cl.difficile .

Лечение цитомегаловирусного колита

Препарат выбора — ганцикловир. Обычно его вводят внутривенно из-за низкой пероральной биодоступности. Рекомендуемая доза 5-7,5 мг/кг два раза в день — 2-3 недели.

При устойчивости цитомегаловируса к ганцикловиру назначают фоскарнет натрия. Вводится внутривенно (90 мг/кг) два раза в день — 2-3 недели.

Из новых: валганцикловир. Применяется перорально по 1 г три раза в день (эффективность еще не подтверждена: нет масштабных исследований).

Применение кортикостероидов и иммуномодуляторов сейчас вызывает споры. В Европейском руководстве (2014г) рекомендуется прекращение иммуномодуляторов и кортикостероидов до того, как симптомы колита не будут контролироваться.

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимуммаб). Пока воздействие этих препаратов на течение цитомегаловирусной инфекции остается неясным, но есть данные, что они замедляют размножение вируса и уменьшают заболеваемость. К тому же терапия не имеет таких побочных эффектов.

Оперативное лечение цитомегаловирусного колита — крайняя мера. При массивном поражении, не поддающемуся терапии, применяется колэктомия.

В заключение

Увы, на сегодняшний день вакцины от цитомегаловируса не существует, а препараты для лечения пока имеют низкую биодоступность, токсичны и могут приводить к появлению устойчивых форм вируса. Поэтому важное значение имеет выявление у пациентов иммунодефицитных состояний.

Если вы нашли опечатку в тексте, пожалуйста, сообщите мне об этом. Выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .